19.06.2017
Каждый год, путешествуя на конгресс Американского общества клинической онкологии (ASCO), ожидаешь услышать результаты новых исследований, которые могут кардинально изменить подходы к лечению рака. В этом году конгресс был полон событиями как позитивными, так и негативными. Все сообщения, касающиеся почечно-клеточного рака (ПКР), можно было разделить на 4 категории: 1) адъювантная терапия; 2) достижения в области иммуноонкологии; 3) новые сведения эффективности таргетной терапии и индивидуализация лечения; 4) генетические и биомаркерные анализы, целью которых является поиск новых прогностических и предиктивных молекулярно-генетических изменений.
Адъювантная терапия ПКР
До настоящего времени стандартной адъювантной терапии пациентов с ПКР и высоким риском возобновления болезни после операции не существует. На ESMO 2016 были представлены результаты исследования S-TRAC [1], в котором авторы продемонстрировали достоверные преимущества сунитиниба по безрецидивной выживаемости в группе пациентов с высоким риском согласно модифицированным критериям UISS. Препарат проходит одобрение по данному показанию.
В исследовании, представленном на ASCO [2], проф. Escudier с соавторами предприняли попытку предугадать риск развития рецидива в группах сунитиниба и в группе плацебо, используя ранее разработанную панель из 16 генов. Данная модель включает гены, ассоциированные с лучшим исходом (например, CX3CL1, NOS3), и гены, ассоциированные с худшим исходом (например, EIF4EBP1). Анализ проводился в когорте пациентов со стадией III.
Разработанная генетическая панель обладала предиктивной значимостью в обеих группах. Относительный риск (HR) прогрессирования в группе плацебо составил 4,24 (P<0,001) для времени до прогрессирования и 3,75 (P<0,001) – для безрецидивной выживаемости. В группе сунитиниба различия также были достоверными – 2,53 (P=0,008) и 2,31 (P=0,014) соответственно. К сожалению, различий между плацебо и сунитинибом получено не было (P=0,192 и P=0,219). Возможно, это было связано с небольшим числом пациентов с прогрессированием в группе сунитиниба и требуется дальнейшее изучение.
Таким образом, уже во втором крупном исследовании модель из 16 генов помогла выявить пациентов, у которых риск будущего прогрессирования выше. Использование генетической панели для предугадывания рецидива после операции, несомненно, является новым и интересным подходом. Способность этой модели определить потенциальных бенифициаров адъювантной терапии представляется пока невысокой.
Долгожданным событием и еще одной надеждой адъювантной терапии ПКР высокого риска было исследование PROTECT, результаты которого доложил проф. Motzer [3]. 1538 пациентов со стадиями pT2 (высокая степень злокачественности), pT3 или выше после радикальной операции были рандомизированы в группу пазопаниба или плацебо. Лечение проводилось в течение 52 недель. В исследовании допускалось снижение дозы пазопаниба с 800 мг до 600 мг у пациентов с развившейся токсичностью или плохой переносимостью. На момент завершения исследования 403 пациента получили пазопаниб 800 мг/плацебо и 1135 больных получили пазопаниб 600 мг/плацебо. Когорты различных дозовых уровней и плацебо в отношении этих уровней были сопоставимы по основным прогностических факторам.
Первичной конечной точкой, учитывая большое количество пациентов, получивших пазопаниб 600 мг, были различия в безрецидивной выживаемости между этой группой и плацебо. Различия оказались недостоверными (HR=0,862; P=0,165). 3-летняя безрецидивная выживаемость составила 67% в группе пазопаниба и 64% в группе плацебо. При сравнении безрецидивной выживаемости в группах пазопаниба 800 мг и плацебо авторы выявили достоверные преимущества пазопаниба (HR=0,69; P=0,02). 3-летняя безрецидивная выживаемость также была лучше для пазопаниба: 66% против 56%. Хочется предположить, что эти различия обусловлены скорее снижением «эффективности» плацебо (в группе сравнения с пазопанибом 800 мг «эффективность» плацебо – 64%, а при сравнении с пазопанибом 600 мг – 56%; небольшое количество пациентов?). Общая выживаемость как вторичная конечная точка также статистически не различалась в группах пазопаниба 600 мг и плацебо (HR=0,79; P=0,16).
Пазопаниб даже в сниженной дозе оказался плохо переносимым препаратом в адъювантном режиме. 60% больных имели токсичность 3/4 степени, и в 52% случаев лечение пазопанибом прекращалось. Анализируя другие исследования, на данный момент это худшие данные по переносимости адъювантной терапии больными ПКР. Так, в исследовании S-TRAC 28,1% больных перестали получать сунитиниб [1], в исследовании ASSURE 44% и 45% больных перестали получать сунитиниб и сорафениб в полных дозах, а 34% и 30% – в сниженных дозах [4].
Пазопаниб не снижает риск прогрессирования болезни у пациентов с ПКР после хирургического лечения. По-видимому, эффективность препарата может варьировать при снижении дозы с 800 мг до 600 мг. В адъювантном режиме переносимость препарата была неудовлетворительной.
Достижения в области иммуноонкологии
Как и в терапии других опухолей, ингибиторы контрольных точек активно изучаются в лечении метастатического ПКР. На ASCO 2017 в качестве устных докладов были представлены результаты трех исследований, оценивающих безопасность и предварительную эффективность комбинации ингибитора контрольных точек с таргетным препаратом.
В одном исследовании 1b фазы (JAVELIN Renal 100) изучалась комбинация авелумаба, полностью человеческого моноклонального антитела, блокирующего PD-L1, и ингибитора тирозинкиназ акситиниба в первой линии терапии метастатического светлоклеточного ПКР [5]. 55 пациентов получили авелумаб в дозе 10 мг/кг внутривенно каждые 2 недели и акситиниб в дозе 5 мг 2 раза в сутки до прогрессирования или непереносимой токсичности. Главными критериями были безопасность и частота объективных ответов на терапию.
Группа пациентов была достаточно благоприятной: статус по шкале ECOG 0 имели 65,5%; благоприятный и промежуточный прогноз по критериям MSKCC – 50,9% и 45,5%; 1 или 2 органа, пораженных метастазами, – 45,5% и 41,8% больных соответственно.
Наиболее частыми нежелательными явлениями были диарея (56,4%), гипертензия (47,3%), дисфония (45,5%), утомляемость (45,5%). Частота токсичности 3 степени составила 49,1%, 4 степени – 9,1%. 1 пациент погиб из-за развития аутоиммунного миокардита. Частота всех нежелательных иммуноопосредованных явлений составила 30,9%, из них 3 степени – 5,5%.
Частота объективных ответов была беспрецедентной – 58,2%. Более того, у 5,5% больных был отмечен полный ответ. У 45 из 55 больных отмечалось сокращение опухолевой массы в той или иной степени. У 34 больных сокращение было ≥30%. Только у 18,2% пациентов отмечалось прогрессирование. Частота ответов при экспрессии PD-L1≥1% составила 65,9% (отношение шансов 3,38), при экспрессии PD-L1≥5% – 67,9% (отношение шансов 2,11).
Авторы сделали вывод, что показатели частоты ответов в 58% являются более чем удовлетворительными. Ответ может быть выше у пациентов с экспрессией PD-L1. Токсичность комбинации является управляемой. Изучение подхода продолжается в исследовании 3 фазы, в котором комбинация авелумаба и акситиниба сравнивается со стандартной терапией сунитинибом у больных метастатическим ПКР, не получавших ранее лечение.
Во втором исследовании 1/2 фазы оценивалась переносимость и эффективность комбинации пембролизумаба и пазопаниба в первой линии терапии метастатического светлоклеточного ПКР [6]. Пациенты были разделены на когорты пазопаниба 800 мг (А, N=10) и 600 мг (B, N=10) в комбинации с пембролизумабом 2 мг/кг каждые 2 недели и затем каждые 3 недели. В случае развития лимитирующей токсичности предусматривалась еще одна когорта (С, N=5), в которой терапия начиналась с пазопаниба с последующим присоединением через 9 недель пембролизумаба у пациентов без серьезных нежелательных явлений.
Во всех когортах терапия оказалась токсичной. В когортах А, B, C число случаев дозолимитирующей токсичности составило 2/10, 5/10 и 3/5. В этих когортах число пациентов с нежелательными явлениями 3-4 степени было 9/10, 9/10 и 4/5. Печеночная токсичность была ведущим дозолимитирующим нежелательным явлением. Частота объективных ответов составила 60% (6/10) в когорте А и 20% в двух других когортах.
Несмотря на отличную эффективность, особенно высоких доз, комбинация пазопаниба и пембролизумаба оказалась токсичной и не будет рассматриваться для дальнейшего изучения.
И, наконец, обновленные результаты исследования 2 фазы (IMmotion150) были доложены проф. Atkins [7]. Как сообщалось ранее, в этом исследовании сравнивалась эффективность комбинации бевацизумаба и атезолизумаба с сунитинибом, а также атезолизумабом в монорежиме. По главному критерию – выживаемости без прогрессирования – отличий между группами не наблюдалось. Некоторое преимущество имели пациенты с экспрессией PD-L1≥1%.
Более 70% больных получили комбинацию бевацизумаба и атезолизумаба (кроссовер) при прогрессировании на сунитинибе (N=57) или монотерапии атезолизумабом (N=44). Эти данные и были представлены на ASCO.
Группы после кроссовера были сбалансированы по основным прогностическим факторам. Частота ответов на комбинацию после сунитиниба составила 28%, а после атезолизумаба – 24%. Обобщенная частота ответов была 26%. У пациентов с предшествующим ответом на сунитиниб и атезолизумаб частота ответов на комбинацию была 40% и 33%, у больных без ответа на первую линию – 25% и 24%. Медиана выживаемости без прогрессирования на комбинации составила 8,3 мес. после сунитиниба и 12,6 мес. после атезолизумаба. У больных с исходным уровнем PD-L1≥1% медиана выживаемости без прогрессирования в общей популяции была 7,3 мес., а у пациентов с определенным статусом PD-L1≥1% после прогрессирования на первой линии – 12,7 мес. Токсичность атезолизумаба и бевацизумаба во «второй» линии была несколько ниже, чем в первой. Так, частота нежелательных явлений 3-4 степени, обусловленных лечением, снизилась с 40% до 29%. Следовательно, авторы сделали вывод о предварительной эффективности и безопасности комбинации бевацизумаба и атезолизумаба у больных с прогрессированием на первой линии терапии. Окончательные выводы об эффективности комбинации будут сделаны в текущем исследовании 3 фазы, в котором происходит сравнение бевацизумаба и атезолизумаба со стандартной терапией сунитинибом у больных метастатическим ПКР, не получавших ранее лечение.
Новые сведения эффективности таргетной терапии и индивидуализация терапии
Известно, что увеличение концентрации сунитиниба в крови может приводить к повышению эффективности лечения. С другой стороны, назначение препарата в более высоких дозах приводит к росту частоты нежелательных явлений. В исследовании 2 фазы д-р Bjarnason с соавторами оценили возможность индивидуализации первой линии терапии сунитинибом у пациентов с метастатическим ПКР в зависимости от токсичности [8]. Исследователи предположили, что индивидуализация может привести к достоверному повышению медианы выживаемости без прогрессирования по сравнению с 8,5 мес. (медиана в исследовании EFFECT).
Все пациенты начинали получать сунитиниб в стандартной дозе 50 мг, 28 дней. Если у пациента развивалась токсичность 1 степени и ниже, после недельного перерыва лечение возобновлялось в дозе 62,5 мг (14 дней с последующим недельным перерывом) и далее, в отсутствие токсичности, в дозе 75 мг. У больных с развитием токсичности 2 степени лечение прерывалось до запланированного перерыва (7 дней) и затем снова возобновлялось в стандартной дозе. У пациентов с более высокими степенями токсичности проводилось снижение дозы сначала до 37,5 мг и далее до 25 мг, если нежелательные явления по-прежнему сохранялись. Дозы модифицировались в случае развития гематологической токсичности, ладонно-подошвенного синдрома, усталости, мукозитов и диареи.
117 пациентов получили терапию согласно протоколу. 108 больных подлежали оценке ответа. Частота полных, частичных ответов и стабилизации была 2,8%, 46,3%, 42,6% соответственно. Таким образом, только у 8,3% больных наблюдалось прогрессирование болезни. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 12,5 мес. Медиана общей выживаемости составила 38,5 мес. У 28 больных дозу сунитиниба удалось повысить, 32 больным потребовалось снижение дозы, 10 пациентам лечение было прервано из-за токсичности.
Индивидуальный подход к лечению больных сунитинибом приводил к достоверному улучшению выживаемости без прогрессирования (P<0,001). Медиана продолжительности жизни более 3 лет и частота ответов, приближающаяся к 50%, также свидетельствуют о целесообразности метода. Кроме возможного повышения эффективности лечения, индивидуализация позволяет улучшить потенциальную переносимость терапии, минимизировать риски, что представляется важным.
Поиск новых режимов применения сунитиниба продолжился в исследовании 2 фазы проф. Jonasch [9]. Задачей исследования было проспективно оценить переносимость и эффективность режима 2/1 (2 недели лечения, 1 неделя перерыва). Стандартным режимом считается режим 4/2, но для некоторых пациентов этот режим оказывается токсичным.
Главной конечной точкой была частота пациентов с развившейся токсичностью 3 степени и выше (усталость, диарея или ладонно-подошвенный синдром). Статистическая гипотеза подразумевала снижение частоты ниже 25-30%, что является характерным для режима 4/2.
59 больных были оценены в исследовании. У 14 (24%) было отмечено развитие токсичности 3 степени и выше. Частота объективных ответов была высокой и составила 37%. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 19,3 мес. Следовательно, новый режим не повлиял на снижение частоты побочных явлений, но подтвердил удовлетворительную эффективность. Скорее всего, место режима 2/1 останется прежним: все пациенты должны начинать терапию сунитинибом в стандартном режиме 4/2, а при развитии токсичности переходить на режим 2/1, что, как было показано в нескольких исследованиях, приводит к снижению степени выраженности нежелательных явлений.
Еще одно исследование продемонстрировал проф. Jonasch [10]. Оно касается редкой наследственной болезни – аутосомно-доминантного синдрома фон Гиппеля-Линдау (VHL). Наследственная мутация гена VHL приводит к развитию ПКР, феохромоцитомы, гемангиобластом в различных органах, например, в поджелудочной железе, головном и спинном мозге, сетчатке глаза. Единственным вариантом лечения является хирургический метод – у пациентов с опухолями почки более 3 см или выраженными нарушениями функции органов и систем. Ингибиторы тирозинкиназы рецептора фактора роста эндотелия сосудов теоретически должны блокировать образование новых опухолей и патологических сосудистых изменений. В ранних исследованиях и на примере клинических случаев была показана эффективность сунитиниба у этих пациентов [11,12].
На конгрессе ASCO 2017 авторы представили результаты эффективности пазопаниба в этой группе больных. 31 пациент с синдромом VHL получил терапию пазопанибом (800 мг, ежедневно, в течение 2 циклов по 12 недель). У 42% больных был зарегистрирован ответ на лечение, у остальных наблюдалась стабилизация болезни. Ответы были не только со стороны поражений в почке, но также и со стороны образований в поджелудочной железе и ЦНС. У 12 пациентов доза пазопаниба была снижена до 600 мг и у 6 больных – до 400 мг из-за токсичности. На данный момент это крупнейшее проспективное исследование, которое показывает эффективность пазопаниба у пациентов с синдром VHL.
Генетические и биомаркерные анализы
Фактор роста гепатоцитов (HGF) влияет на пролиферацию и подвижность опухолевых клеток, активирует рецепторы тирозинкиназы. В трансляционном исследовании проф. George [13] оценивалось влияние HGF на общую выживаемость больных метастатическим ПКР, получавших терапию бевацизумабом и интерфероном. Уровень HGF анализировался в плазме 310 пациентов. Медиана уровня HGF до лечения составила 161,4 пг/мл. Повышение уровня HGF в плазме через 4 недели терапии достоверно коррелировало с ухудшением медианы общей выживаемости (14 мес. по сравнению с 27 мес., P<0,0001). И, наоборот, у больных, у которых уровень HGF снижался, наблюдалась положительная тенденция в общей выживаемости (19 мес. по сравнению с 13 мес., P=0,043). Изменение концентрации HGF в плазме в будущем может быть прогностическим и предиктивным фактором, считают авторы.
Папиллярный ПКР по своему течению отличается от светлоклеточного рака почки. Проведенный ранее генетический анализ показал, что для 1 типа папиллярного ПКР характерны альтерации MET, для 2 типа – подавление экспрессии гена CDKN2A, мутации гена SETD2 и слияния TFE3 [14]. Недостатком этого анализа было включение материала в основном от пациентов со стадией М0; только 3% материала пациентов со стадией М1 было проанализировано. В связи с этим был проведен дополнительный генетический анализ изменений в ткани 169 пациентов с распространенным ПКР [15].
Изменения в гене MET были выявлены у 33% пациентов с 1 типом папиллярного ПКР. Также для этого типа были характерны изменения в генах TERT (30%), CDKN2A/B (13%) и EGFR (8%). Для 2 типа были свойственны изменения в генах CDKN2A/B (18%), TERT (18%), NF2 (13%) и FH (13%). В анализе наблюдалась достоверная взаимосвязь 1 типа папиллярного рака с альтерациями MET (P=0,0002) и 2 типа – с альтерациями NF2 (P=0,02) и комплекса SWI/SNF (P=0,007). Сравнивая 2 анализа, можно сделать вывод о некоторой гетерогенности папиллярного рака почки.
Значение мутаций в генах PBRM1 и BAP1 для оценки чувствительности ПКР к таргетной терапии обсуждается давно. Ранее в исследовании RECORD-3 было показано, что у пациентов с мутациями PBRM1 выживаемость без прогрессирования на первой линии терапии эверолимусом лучше (12,8 мес. по сравнению с 5,5 мес.), а у пациентов с мутациями BAP1 – хуже (4,9 мес. по сравнению с 10,5 мес.) [16]. При этом частота мутаций PBRM1 составила 46%, а частота мутаций BAP1 – 19%.
Анализ частоты мутаций этих генов и их влияние на исходы терапии ингибиторами тирозинкиназы (сунитиниб/пазопаниб), которые пациенты (N=412) получали в исследовании COMPARZ, был представлен д-ром Voss [17]. Частота мутаций была подтверждена: 44% (PBRM1) и 15% (BAP1). Наличие мутации в гене PBRM1 было ассоциировано как с лучшей выживаемостью без прогрессирования (P=0,008), так и с общей выживаемостью (P=0,004), а также с повышением частоты ответов (P=0,012). Появление мутации BAP1 приводило к худшим показателям общей выживаемости (P=0,012). Это второй крупный анализ, подтверждающий предиктивную роль мутаций в генах PBRM1 и BAP1 у больных метастатическим ПКР, получающих первую линию таргетной терапии. Ранее значимость мутаций была описана для ответа на ингибиторы mTOR; в данной работе исследователи продемонстрировали зависимость эффекта терапии ингибиторами тирозинкиназы от наличия мутаций.
Литература:
