Новости онкологии

15.02.2017

GU ASCO 2017: комбинация атезолизумаба и бевацизумаба в первой линии терапии метастатического рака почки. Результаты рандомизированного исследования

Тимофеев Илья Валерьевич Тимофеев Илья Валерьевич
Директор Института онкологии Хадасса Москва,
главный редактор Газеты RUSSCO
и сайта RosOncoWeb,
Москва


Одной из наиболее ожидаемых новостей симпозиума ASCO по лечению урологических опухолей (2017 Genitourinary Cancers Symposium) было представление результатов рандомизированного исследования 2 фазы, в котором комбинация атезолизумаба и бевацизумаба сравнивалась с монотерапией сунитинибом или атезолизумабом у пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком (мПКР), ранее не получавших лечение.

Почему исследование представляется столь интересным?

Впервые авторы продемонстрировали результаты исследования 2 фазы, оценивающего роль ингибитора PD-L1 в комбинации с моноклональным антителом, связывающим фактор роста эндотелия сосудов (VEGF). До настоящего времени нам были доступны только результаты исследований 1 фазы, доложенные на конгрессе ESMO 2016. Пембролизумаб в комбинации с акситинибом изучался у 52 пациентов с мПКР в первой линии терапии. Частота объективных ответов на лечение составила 67,3%. Авелумаб, анти-PD-L1 антитело, в комбинации с акситинибом привел к частоте ответов 83,3%. Такие результаты впечатлили онкологов, однако число больных было небольшим для того, чтобы сделать серьезные выводы об эффективности.

В исследование, представленное на GU ASCO 2017, было включено 305 пациентов, что является значимым для 2 фазы. 101, 103 и 101 пациент были рандомизированы в группы атезолизумаба (1200 мг внутривенно каждые 3 недели) + бевацизумаб (15 мг/кг внутривенно каждые 3 недели), сунитиниба (50 мг, перорально, 4/2) и монотерапии атезолизумабом соответственно. Хочется отметить, что в исследовании использовался новый режим введения бевацизумаба, адаптированный под введение атезолизумаба.

Важным аспектом исследования является сравнение комбинации со стандартом терапии первой линии – сунитинибом. Согласно рекомендациям NCCN (1.2017) сунитиниб у пациентов с мПКР, не получавших ранее лечение и имеющих благоприятный/промежуточный прогноз, имеет наивысший уровень доказательности как для светлоклеточного, так и для несветлоклеточного рака почки. В исследовании с атезолизумабом большинство больных имели компонент светлоклеточного мПКР. Следовательно, дизайн не вызывает сомнения.

Тем не менее, есть вопрос к выбору главного критерия эффективности. Если раньше выживаемость без прогрессирования, то есть время контроля над болезнью, была главным критерием оценки, то в эпоху иммуноонкологии активно внедряется новый критерий – общая выживаемость. Например, ниволумаб оказался лучше эверолимуса по общей выживаемости, но не по выживаемости без прогрессирования. В исследовании 2 фазы с атезолизумабом снова наблюдается возврат к выживаемости без прогрессирования как первичной конечной точке. Возможно, это связано с линией терапии: для первой линии главный критерий – выживаемость без прогрессирования, т.к. пациент может получать вторую и последующие линии, влияющие на эффективность, а для второй линии – общая выживаемость в связи с ограничением физического ресурса больных получать другую терапию, хотя вопрос остается дискутабельным (в исследовании CheckMate 025 пациенты как после ниволумаба, так и после эверолимуса имели последующее лечение).

Планирование исследований эффективности ингибиторов контрольных точек при мПКР отличается от известных принципов пофазового изучения препаратов: выводы последовательного изучения в каждой фазе не влияют или слабо влияют на планирование новых фаз. Похоже, что фармацевтические компании зачастую, еще до старта 1 фазы, планируют 2-3 фазы одномоментно с включением большого количества пациентов. Примером может быть изучение атезолизумаба. Результаты 2 фазы представлены только сейчас, а набор в 3 фазу был уже открыт. Не рискованный ли это путь?

По-видимому, определенный риск есть. Комбинация атезолизумаба с бевацизумабом не оказалась лучше сунитиниба в общей группе больных, принимавших участие в исследовании. Как уже отмечалось, главным критерием эффективности была выживаемость без прогрессирования в общей популяции больных, а также в популяции пациентов с экспрессией PD-L1 ≥ 1%. Уровень экспрессии PD-L1 оценивался на опухоль-инфильтрирующих иммунных клетках иммуногистохимически с использованием стандартного для атезолизумаба клона антител SP142.

Относительный риск (HR) прогрессирования между атезолизумабом + бевацизумаб и сунитинибом в общей популяции больных составил 1,00 (0,69-1,45), P=0,982. Другими словами, комбинация не снижает риск прогрессирования по сравнению с сунитинибом. Медиана выживаемости без прогрессирования была 11,7 мес. в группе комбинации и 8,4 мес. в группе сунитиниба. Частота объективных ответов также не различалась – 32% и 29% для комбинации и сунитиниба соответственно. Медиана выживаемости без прогрессирования в группе только атезолизумаба составила 6,1 мес., и снова отличия с сунитинибом были недостоверными (HR=1,19; P=0,358).

При анализе в подгруппе больных с экспрессией PD-L1 комбинация атезолизумаба и бевацизумаба в абсолютных цифрах оказалась лучше, чем сунитиниб. Медианы выживаемости без прогрессирования составили 14,7 мес. и 7,8 мес., но различия оказались статистически малозначимыми (HR=0,64; P=0,095). Интересно то, что ранее в исследовании COMPARZ оценивалась эффективность пазопаниба и сунитиниба у больных с PD-L1 экспрессией или без нее. Было отмечено, что негативный статус по PD-L1 – вероятно положительный предиктор для терапии ингибиторами тирозинкиназы. Медиана общей выживаемости в группе больных, получавших сунитиниб, и без экспрессии PD-L1 составила 27,8 мес., а в группе с PD-L1 – 15,3 мес. Значит, экспрессия PD-L1 может быть предиктором эффективности ингибитора PD-L1 и с точностью наоборот – предиктором неэффективности ингибиторов тирозинкиназы. Косвенно настоящее исследование 2 фазы подтверждает этот факт.

Токсичность 3-4 степени была зафиксирована у 40% больных на атезолизумабе и бевацизумабе, у 16% – только на атезолизумабе и у 57% – на сунитинибе. Частота нежелательных явлений, приводящих к смерти, была в этих группах 3%, 2%, 2%.

Авторы заключают, что комбинация атезолизумаба и бевацизумаба может быть эффективна в группе пациентов с экспрессией PD-L1. Безусловно, это требует дальнейшего изучения, которое продолжается в исследовании 3 фазы IMmotion151. В общей группе пациентов сунитиниб по-прежнему рассматривается как стандарт терапии первой линии. Токсичность комбинации атезолизумаба и бевацизумаба представляется удовлетворительной.

Ссылки:

  1. McDermott DF, et al. A phase II study of atezolizumab (atezo) with or without bevacizumab (bev) versus sunitinib (sun) in untreated metastatic renal cell carcinoma (mRCC) patients (pts). J Clin Oncol 35, 2017 (suppl. 6S; abstract 431).
  2. Atkins MB, et al. Axitinib in combination with pembrolizumab in patients (pts) with advanced renal cell carcinoma (aRCC): Preliminary safety and efficacy results. ESMO 2016 (773PD).
  3. Larkin J, et al. Phase 1b dose-finding study of avelumab (anti-PD-L1) + axitinib in treatment-naïve patients with advanced renal cell carcinoma. ESMO 2016 (775PD).
  4. Motzer RJ, et al. Nivolumab versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2015 Nov 5; 373(19): 1803-13.
  5. Choueiri TK, et al. Clin Cancer Res. 2015; 21: 1071-1077.

Узнать больше о лечении рака почки можно на Российском международном симпозиуме, который состоится в Санкт-Петербурге 19-20 мая 2017. Регистрация и прием тезисов продолжаются.