Новости онкологии

11.08.2020

Роль анти-VEGF и анти-EGFR моноклональных антител в индукционной терапии при метастазах колоректального рака в печень. Время развернуться на 180 градусов? Или нет?

Жуков Николай Владимирович Жуков Николай Владимирович
Руководитель отдела междисциплинарной онкологии
ФГБУ «НМИЦ Детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Д.Рогачева»,
доцент кафедры онкологии, гематологии и лучевой терапии
РНИМУ им. Н.И. Пирогова, доктор медицинских наук,
Москва


В свежем номере JCO [1] были опубликованы результаты рандомизированного исследования BECOM, оценивавшего возможность увеличения шанса на выполнения R0 резекций (первичная цель исследования) и улучшения отдаленных результатов лечения за счет добавления бевацизумаба к индукционной химиотерапии mFOLFOX6 у больных с исходно неоперабельными метастазами в печень RAS-мутированного колоректального рака. Цифры, полученные в данном одноцентровом исследовании китайских авторов, выглядят весьма впечатляющими и на первый взгляд полностью «ломают» ранее устоявшуюся систему взглядов на роль бевацизумаба в индукционной терапии у больных с метастазами колоректального рака в печень. Особенно впечатляюще эти данные выглядят на фоне ранее описанных «неудач» анти-EGFR-терапии, заставивших усомниться в безопасности назначения анти-EGFR-препаратов у больных с потенциально излечимым метастатическим колоректальным раком [rosoncoweb.ru/news/oncology/2020/02/17-1/].

В настоящее время считается доказанным, что радикальная хирургия (удаление всех видимых проявлений заболевания) позволяет значимо улучшить результаты лечения больных метастатическим колоректальном раком, однако она инициально возможна лишь у немногих из них. Лекарственное лечение, задачей которого является уменьшение размеров и/или числа метастатических очагов до состояния, позволяющего выполнить радикальное вмешательство, называется индукционной терапией и широко используется. Основной индукционной терапии являются химиотерапевтические режимы, показавшие способность уменьшать размеры опухолевых очагов при паллиативном лечении колоректального рака (FOLFOX, FOLFIRI, FOLFOXIRI и т.д.). Использование режимов, показавших высокую непосредственную эффективность при паллиативном лечении, представляется вполне логически оправданным, т.к. если препарат не приводит к увеличению частоты ремиссий в паллиативной ситуации, то вряд ли стоит ожидать от него сокращения размеров и числа метастатических очагов при применении в качестве индукционной терапии. В надежде на еще большее увеличение непосредственной эффективности (увеличение доли больных, подлежащих резекции R0) и ожидаемое после этого улучшение отдаленных результатов лечения индукционную химиотерапию в большинстве случаев дополняют анти-EGFR (цетуксимаб, панитумумаб) или анти-VEGF (бевацизумаб) моноклональными антителами, которые также показали эффективность при паллиативном лечении. К сожалению, до настоящего времени нет прямых доказательств того, что подобный подход действительно приводит к улучшению общей выживаемости, поэтому мы исходили из предположения, что увеличение частоты ремиссий должно транслироваться в увеличение резектабельности, а это, в свою очередь, транслируется в улучшение отдаленных результатов лечения. И в этой логической цепочке анти-VEGF и анти-EGFR препараты находились в неравных условиях. Для анти-EGFR препаратов существовали прямые доказательства того, что при паллиативном лечении их добавление к химиотерапии приводит к значимому увеличению непосредственной эффективности (частоты объективных ответов). А значит, и при проведении индукционной терапии можно ожидать, что они увеличат шанс на достижение резектабельности за счет сокращения размеров/числа очагов. А вот для бевацизумаба, к сожалению, таких доказательств не было. В двух больших рандомизированных «паллиативных» исследованиях N016966 и ITACa бевацизумаб не показал увеличения частоты объективных ответов при добавлении к современным режимам оксалиплатин-содержащей химиотерапии [2,3]. Именно поэтому, например, в рекомендациях NCCN хотя и отмечалось, что бевацизумаб может быть добавлен к индукционному лечению, однако с весьма значимыми оговорками.

Дословно в обсуждении рекомендаций NCCN по поводу бевацизумаба сказано следующее: «Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что бевацизумаб может незначительно увеличивать частоту ремиссий при использовании с иринотекан-содержащими режимами [4,5], в связи с чем если для попытки конверсии исходно нерезектабельного заболевания был выбран иринотекан-содержащий режим, добавление бевацизумаба выглядит оправданным. С другой стороны, большое рандомизированное исследование (n=1400) по оценке эффективности добавления бевацизумаба к режимам FOLFOX или CAPEOX не показало абсолютно никакого увеличения частоты объективных ответов как при оценке исследователями, так и при независимой оценке [2]. В связи с этим аргументы в пользу использования бевацизумаба в комбинации с оксалиплатин-содержащими режимами с целью повышения резектабельности остаются неясными. Однако в связи с тем, что при начале терапии возможность достижения резектабельного состояния неизвестна, подобный подход может использоваться».

Если говорить простым языком, то эксперты NCCN пришли к такому выводу: если вы используете для индукционного лечения иринотекан-содержащий режим, можете использовать в качестве партнера бевацизумаб – хотя ожидаемый выигрыш в увеличении частоты ремиссий и невелик, но он все же есть. В случае же если в качестве химиотерапевтической основы индукционной терапии вы выбираете режим на основе оксалиплатина, то у вас нет никаких оснований ожидать увеличения резектабельности от добавления бевацизумаба, хотя, конечно, никто вам не запрещает его использовать просто «с лечебной» целью – ведь у большинства больных конверсия в операбельное состояние все равно не будет достигнута, а значит, им вы просто проводите паллиативную бевацизумаб-содержащую терапию.

Итак, до сего дня в целом картинка выглядела следующим образом – ни для анти-EGFR, ни для анти-VEGF мы не имеем исследований, которые показали бы улучшение общей выживаемости за счет их добавления к индукционной химиотерапии, однако мы все же предполагаем, что если препарат приводит к увеличение резектабельности, то это должно приводить и к увеличению общей выживаемости. Для анти-EGFR препаратов мы имеем 2 отдельных исследования [6,7] и один мета-анализ [8], которые подтвердили увеличение частоты выполнения R0 резекции и выживаемости без прогрессирования (но не общей выживаемости) от их добавления к индукционному лечению у больных без RAS-мутации. В отношении же бевацизумаба – если вы вдруг решили назначить иринотекан-содержащую химиотерапию и не можете назначить анти-EGFR-препараты, то можете назначить бевацизумаб в расчете на какой-то, хотя и небольшой, выигрыш. Назначение же бевацизумаба в комбинации с оксалиплатин-содержащими режимами скорее всего не сделает хуже в отношении резектабельности, но точно не сделает и лучше. Поэтому, если вы не можете назначить анти-EGFR, вы можете назначить бевацизумаб, но не с целью повышения резектабельности (этого ожидать не стоит), а с «лечебной целью», исходя из того, что большинство больных все равно не достигнет операбельного состояния и получает паллиативную терапию.

Так что же может изменить недавно опубликованное исследование? Прежде всего, в отличие от анти-EGFR-терапии, где были прямые сравнения «с или без», это первое исследование, которое напрямую оценило роль добавления бевацизумаба к индукционной терапии. В исследование включались только больные (n=241) с исходно неоперабельными метастазами в печень и отсутствием внепеченочных метастазов. В опухоли должна была присутствовать мутация в гене KRAS, NRAS или BRAF, препятствующая назначению анти-EGFR-терапии. Неоперабельность подтверждалась мультидисциплинарной командой, включавшей как минимум трех гепатохирургов. Среди больных, включенных в исследование, причиной неоперабельности были размер, количество или расположение очагов (примерно по 20% больных для каждой из категорий) и комбинация двух или более этих признаков у остальных 40%. Подавляющее большинство больных (около 80%) имели билобарное поражение и/или 3 и более очагов. Допускалось включение больных с неудаленной первичной опухолью (таких больных было примерно 50%). Первичная опухоль локализовалась в правых отделах кишки примерно у трети больных. Рандомизация на режим mFOLFOX с или без бевацизумаба проводилась в соотношении 1:1. Оценка достижения резектабельности выполнялась после каждых 4 циклов лечения, максимально проводилось 12 циклов лечения. Если до этого срока не наблюдалось прогрессии или конверсии в операбельное состояние, пациенты переводились на поддерживающее лечение – 5-ФУ + бевацизумаб в группе, получавшей бевацизумаб в рамках индукционной терапии, или монотерапию 5-ФУ в контрольной группе. При прогрессировании пациенты получали последующую терапию на усмотрение лечащего врача. Как и исходно, оценка операбельности также проводилась с участием 3 гепатохирургов, «заслепленных» в отношении получаемого пациентом лечения (с или без бевацизумаба). Для принятия решения о достижении операбельного состояния с этим должны был согласиться как минимум 2 из 3 хирургов, участвовавших в оценке. Критерием резектабельности считалась возможность выполнения резекции с чистыми краями при сохранении не менее 30% печеночной паренхимы, локализующихся не менее чем в 2 смежных сегментах печени, и обеспечении адекватного кровотока и желчеоттока. При констатации резектабельности хирургическое вмешательство выполнялось через 2 недели после последнего цикла химиотерапии в контрольной группе и через 6 недель после последнего введения бевацизумаба в экспериментальной группе (за это время пациентам проводили 2 дополнительных цикла химиотерапии FOLFOX). После операции пациенты получали оставшиеся до планируемых 12 циклов химиотерапии в режиме согласно рандомизации.

При оценке эффективности оказалось, что добавление бевацизумаба привело к статистически значимому увеличению частоты объективных ответов – 54,5% vs 36,7% (p<0,001), в результате чего операбельного статуса достигли 28 пациентов, получавших бевацизумаб, и только 8 из контрольной группы. По одному пациенту из каждой группы отказались от проведения хирургического лечения, остальным была выполнена операция, у всех был достигнут статус резекции R0. Таким образом, первичная цель исследования была достигнута – частота выполнения R0 резекции оказалась статистически и клинически значимо выше среди пациентов, получавших бевацизумаб: 22,3% vs 5,8% в контрольной группе (р<0,001). При этом выигрыш от применения бевацизумаба наблюдался во всех заранее определенных подгруппах. Также авторы сообщили о статистически значимом увеличении выживаемости без прогрессирования (медиана 9,5 vs 5,6 мес., р<0,001) и общей выживаемости (медиана 25,7 vs 20,5 мес., р=0,031). При этом «цена» выигрыша была крайне невелика – дополнительная токсичность, принесенная введением бевацизумаба, ограничивалась несколько большей частотой гипертензии и протеинурии. На частоту послеоперационных осложнений препарат не повлиял, случаев смертей, ассоциированным с лечением, отмечено не было.

Таким образом, данное исследование вкупе с данными ранее цитировавшегося исследования о снижении выживаемости больных, периоперационно получавших цетуксимаб при операбельных метастазах колоректального рака, потенциально способно полностью «развернуть» ранее существовавшую картину в отношении роли биологических препаратов в индукционной терапии. Хотя и в ограниченной подгруппе больных с RAS-мутированными опухолями, мы имеем доказательство влияния добавления бевацизумаба к индукционной терапии не только на шанс выполнения радикального вмешательства и выживаемость без прогрессирования, но и на общую выживаемость, чего для анти-EGFR препаратов до сих пор доказано не было (за исключением, правда, небольшого исследования этой же группы авторов, которая в 2013 году опубликовала небольшое рандомизированное исследование (n=138), показавшее, что и цетуксимаб может влиять на общую выживаемость больных [9]).

Однако при более детальном взгляде на результаты существует и ряд вопросов, которые, кстати, задают себе и авторы в рамках обсуждения. Прежде всего, это противоречие с гораздо большими по объему исследованиями по оценке эффективности бевацизумаба при добавлении к современным оксалиплатин-содержащим режимам. Как было сказано выше, они не показали не только увеличения общей выживаемости, но даже и частоты достижения объективных ответов. Отчасти это может быть объяснено тем, что в исследование китайских авторов включались только больные RAS-мутированным раком с изолированными метастазами в печень, в то время как в большие «паллиативные» исследование пациенты включались вне зависимости от RAS статуса опухоли и распространенности болезни. Однако больше вопросов (в том числе и у самих авторов) возникает при взгляде на кривые выживаемости. Да, группа с бевацизумабом имеет явные преимущества, однако кривые как выживаемости без прогрессирования (рисунок 1а), так и общей выживаемости (рисунок 1b) сходятся после 2-3 лет наблюдения. Если смотреть на кривые выживаемости без прогрессирования, видно, что доля пациентов, не имеющих прогрессирования заболевания на протяжении 2 и более лет, одинакова и, к сожалению, крайне мала в обеих группах – менее 10%.

Кривые выживаемости без прогрессирования (а) и общей выживаемости (b)

Возможно, конечно, это связано с тем, что именно это исследование представляет реальную, а не селектированную группу больных, которым мы выполняем «потенциально куративную» резекцию печени и реальный шанс на курацию в такой популяции больных с RAS-мутированными опухолями, обладающими значимо менее благоприятным прогнозом. Однако, к сожалению, очевидно, что в рамках этого исследования резекция как в группе бевацизумаба, так и в контрольной группе не была куративной у подавляющего большинства больных. Так, среди 27 больных, подвергнутых «потенциально куративной» резекции в группе бевацизумаба, при медиане наблюдения 26 месяцев рецидив заболевания был отмечен у 21, медиана выживаемости без болезни составила лишь 7,8 месяца, хотя общая выживаемость и была значимо больше, чем у пациентов, не достигших операбельного состояния, – 37,8 мес. Однако остается открытым вопрос – произошло ли это благодаря хирургии или просто благодаря тому, что у этих больных имелось менее распространенное и химиочувствительное заболевание, проявлением чего и явился ответ на терапию, позволивший даже выполнить хирургическое вмешательство. Также остается неясным, является ли выигрыш в общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования в группе бевацизумаба следствием выполнения хирургического вмешательства у бо́льшего числа больных или просто следствием использования бевацизумаба в режиме лечения (особенно с учетом того, что возможности второй и последующих линий в КНР могут быть ограничены и отличаться от доступных в России, странах ЕС или США). Но в любом случае данное исследование является достаточно весомым и долгожданным аргументом в пользу использования бевацизумаба в рамках индукционной терапии при метастазах колоректального рака в печень, особенно с учетом того, что в нашей стране благодаря наличию биоаналогов эта терапия еще и значимо дешевле.

Литература:

  1. Tang W, Ren L, Ye Q, et al. Bevacizumab Plus mFOLFOX6 Versus mFOLFOX6 Alone as First-Line Treatment for RAS Mutant Unresectable Colorectal Liver-Limited Metastases: The BECOME Randomized Controlled Trial [published online ahead of print, 2020 Aug 4]. J Clin Oncol. 2020; JCO2000174. doi:10.1200/JCO.20.00174.
  2. Saltz LB, Clarke S, D´ıaz-Rubio E, et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: A randomized phase III study. J Clin Oncol. 2008; 26: 2013-2019.
  3. Passardi A, Nanni O, Tassinari D, et al. Effectiveness of bevacizumab added to standard chemotherapy inmetastatic colorectal cancer: Final results for first-line treatment from the ITACa randomized clinical trial. Ann Oncol. 2015; 26: 1201-1207.
  4. Fuchs CS, Marshall J, Mitchell E, et al. Randomized, controlled trial of irinotecan plus infusional, bolus, or oral fluoropyrimidines in first-line treatment of metastatic colorectal cancer: results from the BICC-C Study. J Clin Oncol. 2007; 25(30): 4779-4786. doi:10.1200/JCO.2007.11.3357.
  5. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2004; 350(23): 2335-2342. doi:10.1056/NEJMoa032691.
  6. Ye LC, Liu TS, Ren L, et al. Randomized controlled trial of cetuximab plus chemotherapy for patients with KRAS wild-type unresectable colorectal liver-limited metastases. J Clin Oncol. 2013; 31(16): 1931-1938. doi:10.1200/JCO.2012.44.8308.
  7. Modest DP, Martens UM, Riera-Knorrenschild J, et al. FOLFOXIRI Plus Panitumumab As First-Line Treatment of RAS Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer: The Randomized, Open-Label, Phase II VOLFI Study (AIO KRK0109). J Clin Oncol. 2019; 37(35): 3401-3411. doi:10.1200/JCO.19.01340.
  8. Petrelli F, Barni S. Anti-EGFR agents for liver metastases. Resectability and outcome with anti-EGFR agents in patients with KRAS wild-type colorectal liver-limited metastases: a meta-analysis. Int J Colorectal Dis. 2012; 27(8): 997-1004. doi:10.1007/s00384-012-1438-2.
  9. Ye LC, Liu TS, Ren L, et al. Randomized controlled trial of cetuximab plus chemotherapy for patients with KRAS wild-type unresectable colorectal liver-limited metastases. J Clin Oncol. 2013; 31: 1931-1938.