Новости онкологии

17.02.2020

Цетуксимаб при операбельных и потенциально операбельных метастазах колоректального рака в печень. Плохая новость, о которой обязательно нужно знать, но никто не хочет говорить...

Жуков Николай Владимирович Жуков Николай Владимирович
Руководитель отдела междисциплинарной онкологии
ФГБУ «НМИЦ Детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Д.Рогачева»,
доцент кафедры онкологии, гематологии и лучевой терапии
РНИМУ им. Н.И. Пирогова, доктор медицинских наук,
Москва


В настоящий момент доказано, что проведение радикального хирургического лечения при метастазах колоректального рака в печень позволяет значимо улучшить прогноз пациентов, а у ряда больных может даже приводить к излечению. Однако, что тоже хорошо известно, подобный подход помогает далеко не всем: у некоторых больных после потенциально куративной резекции метастазов в дальнейшем отмечается прогрессирование заболевания. Более того, у большинства больных на момент первичного выявления метастатического процесса он является нерезектабельным или сомнительно резектабельным.

В связи с этим в рутинной клинической практике многие пациенты с исходно резектабельными метастазами и все больные с потенциально резектабельными очагами подвергаются предоперационной системной терапии. В случае исходно операбельных метастазов ее проведение обосновывается различными теоретическими предпосылками о снижении риска рецидива, повышения шанса на резекцию R0 и т.д. Подобный подход не является однозначно рекомендованным, однако поддерживается международными рекомендациями как один из возможных вариантов лечебной тактики. В случае же исходно нерезектабельных метастазов применение «индукционной» системной терапии является очевидно обоснованным, т.к. если на фоне проводимой терапии удается добиться перевода очагов в операбельное состояние, это кардинально меняет прогноз больного – проведение радикальной операции дает шанс на излечение, который отсутствовал бы на фоне только лекарственного паллиативного лечения.

Очевидно, что подобные цели (увеличение шанса на излечение или его появление у ранее неизлечимых больных) потенциально «оправдывают средства», и в качестве предоперационной терапии мы зачастую стремимся использовать наиболее агрессивные режимы, показавшие эффективность у больных с метастатическим заболеванием. А подобные наиболее эффективные режимы при метастатическом колоректальном раке кроме химиотерапии включают и биологические агенты (анти-VEGF или анти-EGFR антитела). В случае использования перед удалением исходно операбельных метастазов «усиление» химиотерапии антителами обосновывается их «добавочной» эффективностью в отношении микрометастазов, при исходно неоперабельных – ожиданием большей непосредственной эффективности терапии, дающей шанс на увеличение доли больных, достигших операбельного состояния. Как минимум для анти-EGFR препаратов накоплен достаточный объем исследований, свидетельствующих о том, что их добавление к индукционной химиотерапии позволяет значимо увеличить долю больных, достигших резектабельного состояния [1]. В связи с этим подобное (для повышения шанса на выполнение потенциально куративной операции) использование дорогостоящих биологических препаратов даже регуляторами рассматривается как приоритетное по соотношению выигрыш/эффективность. Достаточно сказать, что долгое время единственным одобренным английским регулятором NICE вариантом использования цетуксимаба при лечении колоректального рака было его применение у больных с потенциально резектабельными метастазами в печень с целью увеличения шанса на конверсию в резектабельное состояние (использование анти-EGFR и анти-VEGF при проведении паллиативной терапии национальной системой здравоохранения Великобритании не оплачивалось). При этом небезынтересно отметить, что несмотря на теоретические предпосылки, позволяющие рассматривать предоперационное использование анти-EGFR препаратов как наиболее эффективный вариант применения, ни в одном из исследований не было показано, что достигнутое за счет этого увеличение шанса на куративную резекцию транслируется в увеличение общей выживаемости. Как в индивидуальных исследованиях, так и в выше цитируемом метаанализе [1], несмотря на статистически значимое увеличение резектабельности, общая выживаемость от добавления анти-EGFR препаратов к индукционной химиотерапии не увеличивалась (как это происходило при добавлении анти-EGFR препаратов к паллиативной химиотерапии).

Однако, как нам кажется, в отношении анти-EGFR препаратов настало время задуматься и, возможно, кардинально поменять рутинную практику, что обусловлено результатами недавно опубликованного в журнале Lancet исследования New EPOC [2]. Его предварительные результаты (анализ выживаемости без прогрессирования) уже публиковались ранее [3] и уже тогда выглядели как очень тревожный «звоночек».

Речь идет о рандомизированном многоцентровом исследовании III фазы, проведенном нашими английскими коллегами. В рамках данного исследования 272 пациента с исходно операбельными или «субоптимально» резектабельными метастазами K-RAS немутированного колоректального рака в печень были рандомизированы на проведение периоперационной химиотерапии (12 недель до и 12 недель после операции) с или без использования цетуксимаба. У пациентов, ранее не получавших оксалиплатин в рамках адъювантной терапии, использовались режимы FOLFOX или XELOX, больные, ранее предлеченные оксалиплатином, получали режим FOLFIRI.

Первые результаты были опубликованы в 2014 году [2] и оказались крайне неожиданными для организаторов исследования (о чем они многократно сообщали в тексте статьи). Несмотря на то, что добавление цетуксимаба к предоперационной химиотерапии привело к некоторому увеличению (хотя и статистически незначимому) частоты достижения объективных ответов (70% против 62% в контрольной группе), выживаемость без прогрессирования у больных, получавших цетуксимаб, оказалась статистически значимо хуже (HR 1,48; 95% CI 1,04-2,12; p=0,03). При медиане наблюдения за больными 21 месяц медиана выживаемости без прогрессирования пациентов, получавших комбинацию химиотерапии и цетуксимаба, составила 14,1 месяца против 20,5 месяца в группе, получавшей только химиотерапию. К чести авторов, они уже на тот момент признали, что исследование скорее всего является «отрицательным» и наблюдаемое различие в выживаемости без прогрессирования – истинным. В рамках дискуссии высказывались различные предположения о причине неудачи – возможность лекарственного взаимодействия цетуксимаба и оксалиплатин-содержащих режимов, дисбаланса по другим маркерам резистентности к цетуксимабу (другие мутации RAS, BRAF), особенности хирургической тактики и т.д. Однако в рамках этой же дискуссии они были последовательно отвергнуты, и в заключении авторы признали, что цетуксимаб в комбинации с химиотерапией не должен применяться у больных с исходно операбельными метастазами в печень. Наиболее вероятным объяснением наблюдаемого феномена (негативные результаты при периоперационном применении при позитивных результатах в лечении метастатического заболевания) сочли возможно различное биологическое влияние цетуксимаба на микрометастазы (являющиеся основной целью при периоперационном применении) и макрометастазы (основную цель при паллиативном лечении). Однако в силу того, что на этом этапе различий в общей выживаемости не было, исследование во многом осталось незамеченным и не повлекло вопросов о безопасности использования анти-EGFR препаратов у другой группы пациентов, получающих потенциально куративную терапию (пациенты с исходно нерезектабельными метастазами, которым анти-EGFR препараты назначались с целью увеличения шанса на «конверсию»).

Однако опубликованные в конце января 2020 года финальные результаты исследования [3] позволяют задать этот вопрос. На момент публикации медиана наблюдения за больными составила 66,7 месяца, а с момента включения в исследование последнего пациента прошло более 5 лет. С одной стороны, различия в выживаемости без прогрессирования хотя и сохранялись в числовом виде (медиана 22,2 месяца в контрольной группе против 15,5 месяца в группе, получавшей цетуксимаб), но потеряли статистическую значимость (HR 1,17; 95% CI 0,87-1,56; p=0,304). Но, к сожалению, финальный анализ выявил очень значимое – более чем на 2 года – снижение медианы общей выживаемости у больных, получавших цетуксимаб периоперационно. В группе с цетуксимабом медиана общей выживаемости составила 55,4 месяца против 81 месяца в контрольной группе, получавшей только химиотерапию (HR 1,45, 95% CI 1,02-2,05; p=0,036). Как и при предварительном анализе в 2014 году, авторы статьи провели очень добросовестный и еще более скрупулезный поиск других, кроме варианта лечения, возможных причин, которые могли бы повлиять на результаты исследования: дисбаланс по прогностическим факторам (клинико-морфологическим, молекулярным (включая другие варианты мутации RAS, BRAF, микро-РНК miR-31-3p)), различия в хирургической тактике, дозовой интенсивности химиотерапии и т.д. И, к большому сожалению, не нашли их. В результате чего пришли к выводу, что именно включение анти-EGFR препарата (цетуксимаба) в периоперационную терапию оказалось причиной ухудшения результатов лечения больных. Точный механизм, в результате которого препарат, показавший эффективность при паллиативном лечении, ухудшает результаты у больных с более благоприятным прогнозом, остался до конца не понятен. Но подтверждением ранее высказанного предположения о том, что цетуксимаб мог поменять «поведение» болезни за счет биологической модификации микрометастазов и/или микроокружения, является то, что по данным дополнительного анализа клинических данных пациентов в случае последующего прогрессирования больные, ранее получавшие цетуксимаб периоперационно, имели более обширную диссеминацию и погибали раньше, чем пациенты, получавшие только химиотерапию. В целом, к таким же выводам приходит и редакционная статья в Lancet, предваряющая публикацию результатов исследования [4].

Если честно, то для нас достаточно странно, что подобное исследование, как в 2014 году, так и сейчас, практически не привлекло внимание (например, не было освещено на только что закончившейся конференции ASCO GI, не попало в новостные рассылки Medscape и т.д.). Ведь кроме очевидного вывода о том, что путь анти-EGFR препаратов в лечение больных с исходно резектабельными метастазами должен быть полностью закрыт, встает и более насущный вопрос. А что делать с больными, получающими «индукционную» терапию с целью конверсии потенциально операбельных метастазов? Компенсирует ли увеличение резектабельности, достигаемое за счет добавления анти-EGFR-препаратов, но, увы, как минимум не транслирующееся в увеличение общей выживаемости даже по данным ранее цитируемого метаанализа [1], потенциальный риск более быстрой гибели больных в случае рецидива заболевания? И это очень непростой вопрос. В любом случае, даже если анти-EGFR препараты пока будут продолжать использовать с целью достижения резектабельного состояния, то продолжение подобной терапии после радикальной резекции (в «адъювантном» формате) в свете опубликованных данных представляется крайне нежелательным.

Ссылки:

  1. Petrelli F, Barni S. Resectability and outcome with anti-EGFR agents in patients with KRAS wild-type colorectal liver-limited metastases: a meta-analysis. International journal of colorectal disease. 2012; 27(8): 997-1004.
  2. Bridgewater JA, Pugh SA, Maishman T, et al. Systemic chemotherapy with or without cetuximab in patients with resectable colorectal liver metastasis (New EPOC): long-term results of a multicentre, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2020. Published online Jan 31. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(19)30798-3.
  3. Primrose J, Falk S, Finch-Jones M, et al. Systemic chemotherapy with or without cetuximab in patients with resectable colorectal liver metastasis: the New EPOC randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2014; 15: 601-11.
  4. Gholami S, Grothey A. EGFR antibodies in resectable metastatic colorectal liver metastasis: more harm than benefit? The Lancet Oncology. 2020. Published: January 31, 2020. DOI:https://doi.org/10.1016/S1470-2045(20)30003-6.