Новости онкологии

08.06.2020

ASCO20: Лучевая терапия

Деньгина Наталья Владимировна Деньгина Наталья Владимировна
Заведующая радиологическим отделением
ГУЗ «Областной клинический онкологический диспансер»,
директор по лечебной работе Центра Томотерапии «ЭрСпей»,
кандидат медицинских наук,
Ульяновск


Состоявшийся в виртуальном формате конгресс ASCO 2020 содержал на удивление большое количество исследований, включавших лучевую терапию. Поскольку даже упомянуть их все не представляется возможным в одном обзоре, остановимся только на наиболее крупных – они однозначно могут заинтересовать практикующих радиотерапевтов.

Рак молочной железы

Одно из наиболее интересных исследований ставило своей задачей оценить роль локальных методов в лечении больных с первичным метастатическим РМЖ, который, согласно статистике, диагностируется примерно в 6% случаев. До сих пор достоверных данных о том, имеют ли операция и/или лучевая терапия в добавление к системному лечению какие-либо преимущества в плане улучшения выживаемости, не было: доступные для анализа исследования носили преимущественно ретроспективный характер, а единственное проспективное исследование от индийских авторов [1] продемонстрировало улучшение локального контроля при добавлении локорегионального лечения при отсутствии влияния на общую выживаемость.

Мультицентрическое рандомизированное исследование III фазы от ECOG-ACRIN включало 256 больных с РМЖ IV стадии, рандомизированных на 2 группы: оптимальной системной терапии (ОСТ) и ОСТ с добавлением локорегионального лечения [2]. Авторы ожидали получить 19% преимущества в 3-летней ОВ при проведении комплексного лечения (операции с адъювантной лучевой терапией). В итоге не было получено разницы ни в общей выживаемости (68,4% в группе ОСТ+ЛРЛ против 67,9% в группе ОСТ, p=0,63, HR=1,09), ни в выживаемости без прогрессирования (p=0,40). Подгрупповой анализ показал значительное ухудшение ОВ у пациенток с трижды негативным РМЖ, получавших комплексное лечение по сравнению с люминальными или HER2+ подтипами (HR=3,5). Но при этом частота локорегионального прогрессирования оказалась в 2,5 раза выше у пациенток, не получавших локальное лечение (25,6% против 10,2% локальных рецидивов за 3 года, p=0,003). Эти результаты, тем не менее, нельзя рассматривать как однозначно негативные. Во-первых, среди больных с первичным метастатическим РМЖ всегда будет когорта, в которой удастся контролировать метастатический процесс, а первичная опухоль будет продолжать прогрессировать. Не стоит описывать, насколько важен локальный контроль у подобных пациенток, как сильно страдают и они сами, и их родственники от наличия растущей распадающейся опухоли в молочной железе или лимфоузлах. Если добавление локальных методов дает реальный шанс улучшить локальный контроль – как минимум у части таких больных комплексное лечение может и должно быть применено. Во-вторых, для пациенток с IV стадией РМЖ не 19% разницы в ОВ, а даже 5-7% имели бы клиническое значение, поэтому, возможно, результаты могли быть несколько иными при изначально более скромных ожиданиях исследователей.

Представить себе лечение больных с HER2-позитивным РМЖ без трастузумаба в настоящее время уже невозможно. Одно время имелись сомнения, можно ли сочетать таргетную терапию с адъювантным облучением, не слишком ли токсичной будет подобная комбинация, но в настоящее время такое лечение проводится широко и более актуальным выглядит вопрос: насколько эффективно именно одновременное применение лучевой терапии и трастузумаба для снижения риска рецидива и улучшения других отдаленных результатов. Исследование III фазы NSABP B-43 сравнило результаты одновременной «таргетно-лучевой» терапии и только адъювантного облучения (в конвенциональном или гипофракционированном режиме) у 2014 больных HER2+ DCIS после органосохраняющей операции, рандомизированных в период с 2008 по 2014 гг.; средний период наблюдения превысил 79 месяцев [3]. Встречаемость ранних осложнений, а также частота выраженной токсичности III-IV степени была примерно одинакова в обеих группах. Общая выживаемость и безрецидивная выживаемость оказались практически идентичны за 5 лет (99,0% и 98,8% ОВ в группах ЛТ+Т и только ЛТ соответственно и 90,6% и 88,4% БРВ соответственно). Достичь ожидаемой редукции на 36% по частоте ипсилатеральных локальных рецидивов авторам также не удалось, но эта разница все же была, хоть и более скромная – 19%, без достижения статистической достоверности. При этом наибольшее значение эта комбинация имела для пациенток с опухолями высокой степени злокачественности и тех, кому не планировалось проведение гормональной терапии. Исследование еще раз подтвердило безопасность использования одновременного применения трастузумаба на фоне лучевой терапии.

Рак пищевода

Рак пищевода продолжает оставаться насущной проблемой, требующей поиска новых решений. Тримодальное лечение (химиолучевая терапия на неоадъювантном этапе с последующей операцией через 5-8 недель) является стандартом и показано большинству пациентов с местнораспространенными опухолями. Результаты лечения больных с аденокарциномами пищевода хуже, чем при плоскоклеточных опухолях, при этом у части пациентов выявляется гиперэкспрессия HER2/neu. Авторы рандомизированного исследования III фазы NGR/RTOG 1010 сравнили результаты лечения 2 групп больных с местнораспространенными аденокарциномами пищевода, получавших 3-модальное лечение (50,4 Гр на фоне карбоплатина с паклитакселом и последующей операцией) с добавлением трастузумаба или без него. Были проанализированы данные 194 пациентов со средним периодом наблюдения 5 лет [4]. В итоге ни по одному из показателей не удалось продемонстрировать какой-либо значимой разницы при добавлении трастузумаба: ни в отношении выживаемости без прогрессирования (HR=0,97), ни в плане улучшения ОВ (HR=1,01) или увеличения частоты развития полного патоморфологического регресса (27% в группе трастузумаба против 29% в стандартной группе). Хотя и было показано, что трастузумаб на фоне ХЛТ не увеличивает частоту сердечных осложнений, подобная опция на данный момент не имеет большого смысла.

Рак прямой кишки

Две аббревиатуры – W&W и TNT – наиболее часто упоминаются в отношении местнораспространенного рака прямой кишки, и две эти стратегии в настоящее время рассматриваются как наиболее перспективные новые парадигмы лечения в сравнении с традиционным тримодальным подходом.

Разработка стратегии TNT (тотальной неоадъювантной терапии), когда и химиолучевое лечение, и оптимальная химиотерапия практически полностью выводятся на предоперационный этап, разрабатывается многими учеными. О результатах голландского исследования RAPIDO мы уже сообщали в одной из недавних публикаций, они были представлены на ASCO на устной сессии по колоректальному раку.

Результаты французского мультицентрического рандомизированного исследования III фазы PRODIGE 23 еще раз продемонстрировали определенные преимущества этого подхода [5]. В анализ был включен 431 больной с местнораспространенным раком прямой кишки, с рандомизацией на 2 группы: TNT (6 курсов mFOLFIRINOX, химиолучевое лечение 50,4 Гр на фоне капецитабина в дни лучевой терапии с последующей операцией через 7-8 недель и адъювантной ХТ в течение 3 месяцев) или CRT (химиолучевая терапия, операция и 6 месяцев адъювантной ХТ). Авторы ожидали увидеть 10%-ное преимущество в 3-летней выживаемости без прогрессирования при интенсификации неоадъювантного этапа; в итоге разница оказалась меньше (7,2%), но статистическая достоверность соблюдена (p=0,034, HR=0,69). Кроме того, авторы продемонстрировали достоверно лучшую выживаемость без метастазов (78,8% в группе TNT против 71,7% в контрольной группе, HR=0,64, p=0,017), значительное увеличение частоты полных патоморфологических ответов (ypT0N0 зарегистрирован у 27,5% больных из группы TNT и у 11,7% из стандартной группы, p<0,001) при хорошей переносимости лечения, отсутствии разницы в качестве жизни и явной тенденции к увеличению ОВ.

Поддержка стратегии Watch&Wait прослеживалась в исследовании из Memorial Sloan Kettering Cancer Center: авторы поставили задачу оценить и подтвердить безопасность и эффективность такого подхода [6]. Триста семь пациентов с РПК II-III стадий были рандомизированы на 2 группы: в первой проводилась индукционная ХТ (4 месяца FOLFOX или CAPOX) с последующим химиолучевым лечением (54 Гр на фоне 5-фторурацила или капецитабина), во второй химиотерапевтический компонент переносился на этап консолидации после ХЛТ. Оценка эффекта и рестадирование проводились через 8-12 недель после TNT с применением пальцевого и эндоскопического исследования, а также МРТ. При обнаружении полного или практически полного клинического ответа пациенты продолжали наблюдаться, при неполном – шли на оперативное лечение. Оказалось, что выявление полного клинического ответа реально позволит пациентам жить полноценно, с сохранением органа, без негативного влияния на выживаемость. При этом более раннее начало ХЛТ, без предварительной индукции, но с последующей ХТ, увеличивает вероятность реализации подхода W&W в сравнении с комбинацией индукция-ХЛТ (сохранение органа в 43% при индукции против 58% с консолидацией, p=0,01).

Рак шейки матки

Свое видение оптимального адъювантного лечения рака шейки матки IB1-IIA2 стадий с негативными прогностическими факторами представили китайские авторы [7]. Наиболее частым вариантом лечения после операции гистерэктомии является лучевая терапия. В рандомизированном исследовании III фазы STARS 1048 пациенток с различными морфологическими вариантами опухолей были разделены на 3 группы: адъювантного облучения в дозе 50 Гр на малый таз, одновременной химиолучевой терапии (с цисплатином 30-40 мг/м2 еженедельно) и последовательной ХЛТ (цисплатин и паклитаксел, 2 курса до облучения и 2 после). В качестве факторов риска были определены метастазы в лимфоузлах, позитивный край резекции, лимфоваскулярная инвазия и глубокая инвазия стромы.

Вариант последовательного химиолучевого лечения прооперированных пациенток с 1 и более негативными факторами прогноза был расценен как наиболее эффективный при хорошей переносимости, обеспечив более высокие показатели выживаемости без прогрессирования за 3 года (первичная конечная точка) в сравнении с только облучением (90,0% против 82,0%; HR=0,52) и одновременной ХЛТ (90,0% против 85,0%; HR=0,65) и наиболее низкий риск рецидива, как локального, так и отдаленного. Последовательное добавление двухкомпонентной схемы ХТ к адъювантному облучению позволило увеличить и общую выживаемость по сравнению с только лучевой терапией: 92,0% против 88,0% за 5 лет и при этом достоверно не ухудшало качество жизни пациенток. Несмотря на относительно небольшую разницу в результатах, подобный вариант адъювантного лечения стоит взять на заметку, особенно для пациенток с 1 или более факторами негативного прогноза.

Опухоли головы и шеи

Лучевая терапия является одним из главных методов лечения больных с плоскоклеточным раком головы и шеи, поэтому данный метод присутствует в большинстве исследований по ОГШ.

Японские авторы вслед за китайскими и индийскими исследователями продолжают сравнивать два варианта химиолучевого лечения – с еженедельным введением цисплатина или 1 раз в 3 недели – но уже на адъювантном этапе, и это первое проспективное рандомизированное исследование в подобном аспекте [8]. В рандомизированном исследовании II/III фазы JCOG1008 прооперированные пациенты с плоскоклеточным раком ОГШ (261 человек, преимущественно с опухолями полости рта или гортаноглотки) с негативными факторами прогноза (позитивный край резекции и/или экстракапсулярное распространение опухоли) были рандомизированы в группу ХЛТ с цисплатином 100 мг/м2 раз в 3 недели (группа А) или группу еженедельного введения цисплатина в дозе 40 мг/м2 (группа В) на фоне облучения до 66 Гр. То, что еженедельный цисплатин в небольших дозах не хуже более традиционного введения раз в 3 недели, было полностью подтверждено: во-первых, более предпочтительными показателями токсичности (нейтропения 3 степени и выше, повышение креатинина, нарушение слуха и мукозиты 2 и более степени отмечены в 48,8%, 8,5%, 7,8% и 55,0% в группе А и в 35,3%, 5,7%, 2,5% и 59,0% в группе В соответственно), во-вторых, лучшими показателями как 3-летней безрецидивной выживаемости (53,0% против 64,5% в пользу еженедельного введения, HR=0,71), так и общей выживаемости за 3 года (59,1% против 71,6%, HR=0,69). Авторы настаивают на том, что именно еженедельное введение цисплатина должно стать стандартом как минимум для адъювантного химиолучевого лечения.

Тема различных вариантов деэскалации для ВПЧ-позитивных больных с ОГШ продолжает интересовать умы многих исследователей. Группа ECOG-ACRIN предложила 4-рукавное сравнительное исследование [9], чтобы понять, можно ли безопасно снизить дозу лучевой терапии у прооперированных методом TORS ВПЧ-позитивных пациентов с промежуточными факторами риска (близкие границы резекции менее 3 мм, 2-4 вовлеченных лимфоузла, экстранодальное распространение 1 мм и менее и наличие периневральной и лимфоваскулярной инвазии). Такие пациенты на адъювантном этапе получали лучевую терапию методом IMRT в дозе 50 Гр (группа В) или 60 Гр (группа С). В сравнение включены были также пациенты без факторов риска, которые просто наблюдались (группа А), и больные с выраженным риском рецидива (позитивный край резекции, выход за пределы капсулы узла более 1 мм, 5 и более вовлеченных лимфоузлов), которые получали адъювантное химиолучевое лечение (группа D). Было решено, что дальнейшее продолжение исследования целесообразно, если в группе деэскалации удастся достичь исторических показателей 2-летней безрецидивной выживаемости в 90% – так оно и вышло. БРВ превысила 90% во всех 4 группах А-D: 93,9%, 95,0%, 95,9%, 90,5% соответственно. Для пациентов групп промежуточного риска (В и С) сравнительное исследование будет продолжено в III фазе; для группы А ВПЧ-позитивных пациентов был сделан вывод, что при адекватном хирургическом вмешательстве при отсутствии факторов риска (негативный край резекции, N0-1 и отсутствие экстранодального распространения) динамического наблюдения достаточно. А мы в очередной раз убеждаемся, что деэскалация может быть реальна и что иметь информацию о ВПЧ статусе пациентов чрезвычайно важно.

Британское исследование из Royal Marsden [10] заставляет нас задуматься о качестве жизни наших пациентов после радикальных курсов лучевого или химиолучевого лечения по поводу ОГШ – лечения, приводящего к серьезным отсроченным осложнениям у большинства больных. Стойкое нарушение глотания относится к наиболее частым из них, резко снижающих качество жизни; оно связано с превышением дозы на констрикторах глотки при облучении чаще всего опухолей ротоглотки. Внедрение технологии IMRT позволяет ограничить дозу на констрикторах, но не ликвидировать риск стойких дисфагий. Исследователи разработали методику оптимизации IMRT для ограничения дозы на верхние и средние констрикторы глотки менее 50 Гр и оценили эффективность данного подхода в сравнении со стандартной IMRT (без исключения этой области). В рандомизированное исследование III фазы было включено 112 больных с опухолями рото- или гортаноглотки T1-4N0-3, которым требовалось билатеральное облучение шеи в процессе радикального курса ХЛТ. В итоге подобная модификация плана IMRT никак не сказалась на отдаленных результатах (частота локальных рецидивов не отличалась между группами), но по прошествии 12 месяцев число пациентов, у которых полностью восстановилась функция глотания, было на 25% выше в исследуемой группе, а разница по шкале MDADI (шкала учета дисфагий от MD Anderson) составила 7,2 балла (p=0,037). Стремление к перфекционизму всегда должно присутствовать в творческой работе радиотерапевта, и это исследование еще раз подтверждает необходимость скрупулезной работы команды врачей и физиков.

Олигометастатический немелкоклеточный рак легкого

Пациенты с раком легкого всегда требуют пристального внимания онколога: даже после удачно проведенного лечения по поводу первичной опухоли с прошествием времени процент больных с выявленными отдаленными метастазами будет высок. Выявление пациентов на стадии олигометастатического поражения (до 5) в настоящее время не является поводом для глубокого уныния, поскольку несколько проспективных исследований продемонстрировали важную роль локальных методов, в частности, стереотаксической лучевой терапии, в улучшении отдаленных показателей, включая общую выживаемость. Рандомизированное исследование китайских авторов SINDAS [11] еще раз продемонстрировало это на пациентах с олигометастазами НМРЛ с выявленной EGFR мутацией. В исследуемой группе 68 больных получали SBRT на область метастатических очагов в дозе 25-40 Гр за 5 фракций, затем таргетную терапию ингибиторами тирозинкиназы, тогда как в группе сравнения (65 пациентов) облучение очагов не проводилось, только таргетная терапия. Явные и достоверные преимущества были получены в отношении и выживаемости без прогрессирования (HR=0,618, p<0,001), и общей выживаемости (HR=0,682, p<0,001), при этом токсичность была сопоставима. Разница в медиане выживаемости в пользу комбинации SBRT и TKI (17,4 месяца против 25,5 месяца) еще раз убеждает, что добавление локального лучевого воздействия на олигометастазы имеет жизненно важное значение, и в ближайшие годы мы увидим немалое число результатов исследований в подтверждение этому.

Источники:

  1. Badwe R, Hawaldar R, Nair N, et al. Locoregional treatment versus no treatment of the primary tumour in metastatic breast cancer: an open-label randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2015; 16: 1380-1388.
  2. Khan SA, et al. A randomized phase III trial of systemic therapy plus early local therapy versus systemic therapy alone in women with de novo stage IV breast cancer: A trial of the ECOG-ACRIN Research Group (E2108). J Clin Oncol. 38: 2020 (suppl; abstr LBA2).
  3. Cobleigh MA, et al. Primary results of NRG Oncology / NSABP B-43: Phase III trial comparing concurrent trastuzumab (T) and radiation therapy (RT) with RT alone for women with HER2-positive ductal carcinoma in situ (DCIS) after lumpectomy. J Clin Oncol. 38: 2020 (suppl; abstr 508).
  4. Safran H, et al. Trastuzumab with trimodality treatment for esophageal adenocarcinoma with HER2 overexpression: NRG Oncology/RTOG 1010. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 4500).
  5. Conroy T, et al. Total neoadjuvant therapy with mFOLFIRINOX versus preoperative chemoradiation in patients with locally advanced rectal cancer: Final results of PRODIGE 23 phase III trial, a UNICANCER GI trial. J Clin Oncol. 38: 2020 (suppl; abstr 4007).
  6. Garcia-Aguilar J, et al. Preliminary results of the organ preservation of rectal adenocarcinoma (OPRA) trial. J Clin Oncol. 38: 2020 (suppl; abstr 4008).
  7. Huang H, et al. Sequential chemoradiation versus radiation alone or concurrent chemoradiation in adjuvant treatment after radical hysterectomy for stage IB1-IIA2 cervical cancer (STARS Study): A randomized, controlled, open-label, phase III trial. J Clin Oncol. 38: 2020 (suppl; abstr 6007).
  8. Kiyota N, et al. Phase II/III trial of post-operative chemoradiotherapy comparing 3-weekly cisplatin with weekly cisplatin in high-risk patients with squamous cell carcinoma of head and neck (JCOG1008). J Clin Oncol. 38: 2020 (suppl; abstr 6502).
  9. Ferris RL, et al. Transoral robotic surgical resection followed by randomization to low- or standard-dose IMRT in resectable p16+ locally advanced oropharynx cancer: A trial of the ECOG-ACRIN Cancer Research Group (E3311). J Clin Oncol. 38: 2020 (suppl; abstr 6500).
  10. Nutting C, et al. Results of a randomized phase III study of dysphagia-optimized intensity modulated radiotherapy (Do-IMRT) versus standard IMRT (S-IMRT) in head and neck cancer. J Clin Oncol. 38: 2020 (suppl; abstr 6508).
  11. Wang X, et al. First-line tyrosine kinase inhibitor with or without aggressive upfront local radiation therapy in patients with EGFRm oligometastatic non-small cell lung cancer: Interim results of a randomized phase III, open-label clinical trial (SINDAS) (NCT02893332). J Clin Oncol. 38: 2020 (suppl; abstr 9508).