Новости онкологии

25.05.2020

Пролонгированная неоадъювантная химиолучевая терапия местнораспространенного рака прямой кишки: R.I.P.?

Деньгина Наталья Владимировна Деньгина Наталья Владимировна
Заведующая радиологическим отделением
ГУЗ «Областной клинический онкологический диспансер»,
директор по лечебной работе Центра Томотерапии «ЭрСпей»,
кандидат медицинских наук,
Ульяновск


История комплексного лечения местнораспространенного рака прямой кишки (РПК) относительно молода. Кажется, совсем недавно лишь хирургический метод считался единственно радикальным, и внедрение тотальной мезоректумэктомии (ТМЭ) в стандарты лечения в 1990-х годах только укрепило онкологическую общественность в этом мнении. Но в то же время ТМЭ не обеспечивала достаточно высокого уровня локального контроля над опухолью, чтобы быть единственным методом терапии: в дальнейшем у 40-50% больных, перенесших только хирургическое лечение, возникают локальные рецидивы и отдаленные метастазы. Послеоперационная химиолучевая терапия позволила несколько улучшить локальный контроль и общую выживаемость по сравнению только с операцией или операцией в сочетании с лучевой терапией у таких пациентов – пока немецкие исследователи Sauer et al. [1] не показали, что предоперационная химиолучевая терапия (50 Гр на фоне фторпиримидинов) более предпочтительна для пациентов с местнораспространенным РПК по сравнению с послеоперационным лечением, поскольку позволяет достоверно снизить риск локального рецидива (6% вместо 13%) и уменьшить как раннюю, так и позднюю токсичность, хотя преимущества в отношении общей выживаемости авторы не наблюдали. Учитывая тот факт, что для больных со злокачественными опухолями прямой кишки локальный контроль играет колоссальную роль, схема неоадъювантной химиолучевой терапии, предложенная в немецком исследовании CAO/ARO/AIO 2004 года, очень быстро вошла в стандарты лечения местнораспространенного РПК во всем мире, практически полностью вытеснив адъювантное облучение. При этом и ранее широко использовавшаяся схема короткого предоперационного курса лучевой терапии (5 фракций по 5 Гр) отошла на второй план и уж точно перестала бы применяться у больных с местнораспространенными опухолями – если бы не энтузиазм верящих в нее исследователей.

Буквально сразу после публикации Sauer 2004 года и внедрения пролонгированного курса химиолучевого лечения в стандарты возникли идеи по «реабилитации» схемы 5×5. Короткий курс и более длительный выжидательный период до операции вместо 2-3 суток? 5×5 плюс интенсивная химиотерапия до операции?..

Вариант «TNT» (тотальной неоадъювантной терапии) – короткий курс облучения с последующей интенсивной ХТ – выглядел многообещающе и вызывал огромный интерес после представления 3-летних результатов рандомизированного проспективного исследования польских авторов (K. Bujko et al. [2]) в 2016 году, в котором было продемонстрировано явное достоверное преимущество в 3-летней общей выживаемости (71,6% против 63,0%; p=0,046) в пользу режима 5×5 Гр с последующими 6 курсами CAPOX или 9 курсами FOLFOX4 по сравнению с традиционным химиолучевым лечением и адъювантной химиотерапией. На 38 конгрессе ESTRO в 2019 году профессор Bujko продемонстрировал 8-летние данные [3], немного поубавив оптимизма, поскольку более длительный период наблюдения практически нивелировал разницу в результатах, как в отношении общей выживаемости (48,8% против 48,6%; p=0,35), так и безрецидивной выживаемости (42,6% против 41,0%; p=0,64) и риска локальных рецидивов и отдаленных метастазов. Частота поздних осложнений также оказалась одинаковой в обеих группах (21,5% в группе короткого курса облучения с ХТ против 21,2% в группе химиолучевой терапии). Авторы признали абсолютную адекватность этих двух подходов в лечении больных местнораспространенным cT4 или фиксированным cT3 раком прямой кишки, тем не менее, делая акцент на преимуществе интенсивной стратегии TNT в ближайшие 3-5-летние сроки после проведенного лечения.

Параллельно с польским уверенно набирало пациентов голландское мультицентрическое рандомизированное исследование RAPIDO, в котором пациенты с местнораспространенными опухолями получали либо традиционное химиолучевое лечение, либо 5×5 с последующей химиотерапией в течение 18 недель (6 курсов CAPOX или 9 FOLFOX). По его предварительным данным 2017 года, при хорошей переносимости данной схемы у 89% больных удалось добиться R0 резекции, а частота pCR составила 19% [4]. И буквально на днях стали доступны окончательные результаты RAPIDO [5], ознаменовавшего победу интенсификации над постепенностью.

Итак, в исследование были включены 920 больных с верифицированными опухолями прямой кишки сТ4а/b, сN2, рандомизированных на 2 группы: вышеупомянутого короткого курса облучения и интенсивной ХТ и пролонгированного химиолучевого лечения (25-28 фракций по 2-1,8 Гр) на фоне капецитабина, после чего пациентам выполнялась ТМЭ, а в группе сравнения проводилась адъювантная ХТ в соответствии с принятыми стандартами центра. Авторы предположили, что более длительный период от облучения до операции, а также интенсивные режимы ХТ позволят не только добиться адекватного локального контроля, но и снизить частоту любых рецидивов, как отдаленных, так и локорегионарных.

Полный патоморфологический ответ в 2 раза чаще регистрировался в группе исследования: 27,7% против 13,8% (OR 2,40 [1,70-3,39]; p<0,001) по сравнению с группой пролонгированного химиолучевого лечения. Кумулятивный риск рецидивов за 3 года составил 23,7% в исследуемой группе против 30,4% в стандартной (HR 0,76 [0,60-0,96]; p=0,02). Риск отдаленных метастазов за 3 года достоверно отличался в пользу экспериментальной группы: 19,8% vs 26,6% (HR 0,69 [0,53-0,89]; p=0,004). При этом качество жизни и выраженность клинических проявлений после низкой передней резекции кишки не отличались (p=0,125 и p=0,136 соответственно). Авторы сделали вывод, что подобная схема позволяет не только снизить риск метастазирования, но и способствовать увеличению частоты сохранения органа. Возможно, такая схема станет основой для дальнейшего развития подхода Watch&Wait.

Несомненные преимущества подобного неоадъювантного лечения (5×5 плюс ХТ с отсроченной операцией) были отмечены не раз многими известными специалистами по раку прямой кишки: краткость облучения (равно удобству – 5 дней против 5 недель), вероятная экономическая целесообразность, меньшая токсичность, безопасность применения у пожилых и ослабленных больных, а также равноэффективность (по данным нескольких рандомизированных исследований) в плане отсутствия значимых различий в частоте локальных рецидивов, сохранении сфинктера, общей выживаемости. Короткий курс позволяет начать адекватную химиотерапию (в отличие от неоптимальной при химиолучевом лечении) в кратчайшие сроки; он уже великолепно зарекомендовал себя в подобной последовательной комбинации не только в лечении местнораспространенного, но и впервые диагностированного метастатического рака прямой кишки [6]. Комбинация 5×5 (как вариант гипофракционированного облучения) с иммунотерапией – это предмет будущих исследований, актуальность которых лежит на поверхности.

Результаты исследования RAPIDO оказались еще более актуальны именно сейчас, в период пандемии, когда укороченные интенсивные курсы приобретают большую ценность в сравнении с растянутым во времени лечением. Маловероятно, что онкологическое сообщество сразу даст отставку пролонгированному химиолучевому лечению местнораспространенного рака прямой кишки – но взять на вооружение удобный и, главное, эффективный режим однозначно стоит.

Литература:

  1. Sauer R, Becker H, Hohenberger W, et al: Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for rectal cancer. N Engl J Med. 2004; 351: 1731-1740.
  2. Bujko K, et al. Long-course oxaliplatin-based preoperative chemoradiation versus 5×5 Gy and consolidation chemotherapy for cT4 or fixed cT3 rectal cancer: results of a randomized phase III study. Annals of Oncology. May 2016; Volume 27, Issue 5, p.834-842.
  3. Bujko K, et al. 5×5 Gy and consolidation chemotherapy vs chemoradation for rectal cancer: a phase III study. 2019 ESTRO 38 Abstract book. OC-0274.
  4. Marijnen C. OC-0429 Neoadjuvant chemoradiotherapy or 5×5 Gy followed by chemotherapy in rectal cancer: the RAPIDO trial. ESTRO 36 abstract book 2017.
  5. Hospers G, Bahadoer RR, Dijkstra EA, et al. Short-course radiotherapy followed by chemotherapy before TME in locally advanced rectal cancer: The randomized RAPIDO trial. ASCO Meeting Library. 2020 May 13, online.
  6. Bisschop, et al. Short-Course Radiotherapy Followed by Neoadjuvant Bevacizumab, Capecitabine, and Oxaliplatin and Subsequent Radical Treatment in Primary Stage IV Rectal Cancer: Long-Term Results of a Phase II Study. Ann Surg Oncol. 2017 Sep; 24(9): 2632-2638.