Новости онкологии

06.08.2018

Иммунотерапия в первой линии у больных немелкоклеточным раком легкого: ниволумаб

Тюляндин Сергей Алексеевич Тюляндин Сергей Алексеевич
Заслуженный деятель науки РФ, главный научный сотрудник
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
председатель Российского общества клинической онкологии (RUSSCO),
профессор, доктор медицинских наук,
Москва


Ранее были рассмотрены результаты исследований моноклонального антитела к рецептору PD-1 пембролизумаба в качестве системной терапии первой линии у больных немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ). Проведенные исследования показывают, что пембролизумаб один или в сочетании с химиотерапией демонстрирует лучшие результаты лечения по сравнению с одной химиотерапией независимо от гистологии опухоли и экспрессии PD-L1. При высокой экспрессии PD-L1 достаточно назначения только пембролизумаба, при более низких значениях или ее отсутствии целесообразно комбинировать пембролизумаб с химиотерапией. В данной работе будут проанализированы результаты исследований другого ингибитора контрольных точек – моноклонального антитела к рецептору PD-1 ниволумаба.

Следует напомнить, что ниволумаб, как и пембролизумаб и атезолизумаб, был зарегистрирован для проведения второй линии системной терапии у больных НМРЛ, продемонстрировав примерно равную эффективность как у больных с плоскоклеточным, так и с неплоскоклеточным раком легкого. Однако существует разница в селекции больных между пембролизумабом и двумя другими препаратами. Для первого была показана четкая взаимосвязь между выраженностью экспрессии PD-L1 и эффективностью лечения, в связи с чем препарат показан больным с экспрессией PD-L1 более 1% опухолевых клеток. Для ниволумаба и атезолизумаба не было обнаружено убедительной зависимости противоопухолевого эффекта от экспрессии PD-L1, в связи с чем их можно назначать всем больным НМРЛ без определения экспрессии. Важно помнить, что для каждого изученного препарата существует свой диагностический набор для определения экспрессии PD-L1 в опухоли с различной связывающей способностью диагностических моноклональных антител к лиганду и различной методологией оценки экспрессии. Возможно, особенности определения экспрессии PD-L1 для каждого препарата оказали существенное влияние на селекцию больных в исследования и результаты лечения в первой линии.

Ниволумаб в дозе 3 мг/кг каждые 2 недели был изучен в сравнении с цисплатин-содержащими комбинациями в качестве первой линии системной терапии у больных НМРЛ с экспрессией PD-L1 более 1% в рамках рандомизированного исследования CheckMate 026 [1]. Включались больные IV стадией болезни, разрешалось включение больных с бессимптомными метастазами в головной мозг после ранее проведенного адекватного локального лечения. Не разрешалось включение больных с наличием активирующих мутаций EGFR и ALK в опухолевых клетках. Ниволумаб вводили до признаков прогрессирования или непереносимой токсичности, но не более 2 лет; больные в группе химиотерапии получали 4-6 курсов лечения каждые 3 недели. В случае прогрессирования болезни пациентам из группы химиотерапии разрешалось получать ниволумаб. Основным критерием эффективности была медиана времени до прогрессирования у больных с экспрессией PD-L1 более 5%. Вторичными критериями были медиана времени до прогрессирования для всех рандомизированных больных с PD-L1 экспрессией более 1%, общей продолжительности жизни в когорте с экспрессией более 5% и более 1%, токсичность проведенной терапии.

В исследование было включено 423 больных c экспрессий PD-L1 более 5% опухолевых клеток, из них у 214 больных отмечалась экспрессия более 50%. При медиане наблюдения 13,7 мес. в группе больных с экспрессией PD-L1 более 5% медиана времени до прогрессирования составила 4,2 мес. в группе ниволумаба и 5,9 мес. в группе химиотерапии (HR=1,15; p=0,25), медиана общей продолжительности жизни – 14,4 мес. и 13,2 мес. соответственно (HR=1,02). Не отмечено улучшения результатов лечения от использования ниволумаба и в группе с высокой (более 50% опухолевых клеток) экспрессией PD-L1: медиана времени до прогрессирования составила 5,4 мес. и 5,8 мес. соответственно, медиана продолжительности жизни – 15,9 мес. и 13,9 мес. При подгрупповом анализе не получено свидетельств преимущества ниволумаба в сравнении с химиотерапией ни в одной изученной подгруппе.

Был проведен незапланированный анализ эффективности ниволумаба и химиотерапии в зависимости от величины мутационной нагрузки (tumor mutational load). Мутационная нагрузка является количественным показателем, характеризующим число мутаций в 1 мегабазе кодирующего генома опухолевых клеток. Показано, что ниволумаб был более эффективен, чем химиотерапия, в группе больных с высокой (более 10 мутаций на 1 мегабазу кодирующего генома) мутационной нагрузкой: медиана времени до прогрессирования составляла 9,7 мес. и 5,8 мес. соответственно (HR=0,62). Показатель общей выживаемости был одинаков для ниволумаба и химиотерапии. Следует учесть, что 68% больных с высокой мутационной нагрузкой получали ниволумаб в случае прогрессирования, что могло нивелировать влияние препарата на общую продолжительность жизни. В группе с низкой мутационной нагрузкой химиотерапия демонстрировала лучшие результаты по сравнению с ниволумабом.

Частота побочных эффектов 3-4 степени составила 18% в группе ниволумаба и 51% в группе химиотерапии. Это послужило причиной для отмены лечения у 10% и 13% больных соответственно. В процессе проведения лечения умерли от осложнений 2 больных в группе ниволумаба (мультиорганная недостаточность и пневмония) и 3 больных в группе химиотерапии (сепсис и фебрильная нейтропения).

Авторы сделали вывод, что назначение ниволумаба в первой линии системной терапии больных НМРЛ с экспрессией PD-L1 более 5% не проводит к увеличению медианы времени до прогрессирования и общей продолжительности жизни в сравнении с химиотерапией. При этом ниволумаб обладает лучшей переносимостью в сравнении с химиотерапией.

Следующая попытка интеграции ниволумаба в первую линии системной терапии НМРЛ связана с изучением комбинации ниволумаба и ипилимумаба. Оба препарата обладают синергией в реализации противоопухолевого иммунного ответа, что было убедительно продемонстрировано у больных меланомой. Ипилимумаб способствует передаче информации о наличии опухолевого антигена от дендритной клетки к Т-лимфоциту в лимфатическом узле. В свою очередь, ниволумаб защищает рецептор PD-1 на мембране цитотоксического Т-лимфоцита от ингибирующего эффекта лиганда PD-L1, продуцируемого опухолевыми клетками, способствуя этим реализации противоопухолевого иммунного ответа. В исследовании CheckMate 227 изучалась целесообразность назначения ниволумаба или его комбинации с ипилимумабом в первой линии у больных НМРЛ [2]. Больные с экспрессией PD-L1 более 1% рандомизировались в группу ниволумаба 3 мг/кг каждые 2 недели, ниволумаба и ипилимумаба 1 мг/кг каждые 6 недель или в группу цисплатин-содержащей химиотерапии 4 курса в зависимости от гистологического типа. Для больных с неплоскоклеточным раком проводили лечение комбинацией цисплатина или карбоплатина с пеметрекседом, у больных с плоскоклеточным раком использовали комбинацию гемцитабина и цисплатина. Больных НМРЛ с экспрессией PD-L1 менее 1% рандомизировали в группу ниволумаба и химиотерапии, ниволумаба и ипилимумаба и химиотерапии только. Кроссовер в случае прогрессии не был разрешен. У всех больных определяли мутационную нагрузку с помощью единственного зарегистрированного коммерческого теста FoundationOne CDx. Из исследования исключались больные с наличием мутации EGFR и ALK транслокации. Основным критерием эффективности была медиана времени до прогрессирования в зависимости от проведенной терапии и характера мутационной нагрузки, а также медиана общей выживаемости в зависимости от проведенной терапии и экспрессии PD-L1. В апрельском номере New England of Medicine представлена часть исследования эффективности комбинации ниволумаба и ипилимумаба в сравнении с химиотерапией у больных с высокой (более 10 мутаций/мегабазу) мутационной нагрузкой.

В исследование было включено 1739 больных с известной экспрессией PD-L1, из них мутационная нагрузка была определена лишь у 1004 (58%) больных. Высокая мутационная нагрузка имела место у 444 больных, включая 139 больных, получавших ниволумаб и ипилимумаб, и 160 больных, получавших химиотерапию. По своим демографическим и клиническим характеристикам группы между собой не отличались: медиана возраста – 64 года, 66-70% – мужчины, более 90% – курильщики, плоскоклеточный рак диагностирован у 32-34% пациентов, экспрессия PD-L1 более 1% – у 70-72%.

Для всех больных, независимо от мутационной нагрузки, назначение комбинации ниволумаба и ипилимумаба сопровождалось увеличением медианы времени до прогрессирования по сравнению с химиотерапией с 4,9 мес. до 5,5 мес., одногодичной выживаемости без прогрессирования с 17% до 30,9%, что соответствует снижению относительного риска прогрессирования на 17%. У больных с высокой мутационной нагрузкой медиана времени до прогрессирования составила 7,2 мес. для комбинации и 5,5 мес. для химиотерапии, одногодичная выживаемость без прогрессирования – 42,6% и 13,2%, что соответствует достоверному снижению относительного риска прогрессирования на 42% (HR=0,58; p<0,001). У больных с высокой мутационной нагрузкой комбинация была эффективнее химиотерапии независимо от экспрессии PD-L1 (более или менее 1%) и гистологического строения опухоли. У больных с высокой мутационной нагрузкой и экспрессией PD-L1 более 1% назначение ниволумаба не имеет преимуществ перед химиотерапией: медиана времени до прогрессирования составила 4,2 мес. и 5,6 мес. соответственно.

Комбинация ниволумаба и ипилимумаба обладает серьезной токсичностью. Хотя частота побочных эффектов 3-4 степени была сопоставимой с химиотерапией (31% и 36%), лечение чаще прекращали по причине токсичности в группе иммунотерапии (17% и 9%). Основными побочными эффектами комбинации были кожная токсичность любой степени (34%) и аутоиммунные гепатиты 3-4 степени (8%).

Другая часть исследования, которая была посвящена больным с экспрессией PD-L1 менее 1%, была доложена на прошедшем конгрессе ASCO [3]. В эту часть было включено 550 больных, которые получали только химиотерапию, химиотерапию в сочетании с ниволумабом или комбинацию ниволумаба и ипилимумаба. Медиана возраста больных составила 64 года, плоскоклеточный рак диагностирован у 24-25% больных, высокая мутационная нагрузка (более 10 мутаций на 1 мегабазу) определялась у 42-45% пациентов.

Для всех больных, включенных в исследование независимо от мутационной нагрузки, комбинация ниволумаба с химиотерапией увеличивала продолжительность одногодичной выживаемости без прогрессирования с 14% до 26%, что соответствует недостоверному снижению относительного риска прогрессирования на 21%. У больных с высокой мутационной нагрузкой наибольшая одногодичная выживаемость без прогрессирования отмечена при назначении комбинации ниволумаба и ипилимумаба (45%) в сравнении с комбинацией ниволумаба и химиотерапии (27%) и химиотерапии только (8%). У больных с низкой мутационной нагрузкой все 3 метода лечения были одинаково малоэффективны, с медианой времени до прогрессирования 3,1 мес., 4,7 мес. и 4,7 мес. соответственно и одногодичной выживаемостью без прогрессирования 16-18%. Побочные эффекты 3-4 степени чаще наблюдали в группе ниволумаба и ипилимумаба (52%) в сравнении с ниволумабом и химиотерапией (25%) и химиотерапией только (35%).

Авторы делают вывод, что у больных с высокой мутационной нагрузкой назначение в первой линии комбинации ниволумаба и ипилимумаба улучшает результаты лечения в сравнении с химиотерапией независимо от экспрессии PD-L1. Подчеркивается, что высокая мутационная нагрузка является полезным предиктивным биомаркером эффективности иммунотерапии. С ее помощью выявляется группа больных с низкой экспрессией PD-L1 и высоким шансом ответа на иммунотерапию. У больных с низкой экспрессией PD-L1 и низкой мутационной нагрузкой иммунотерапия обладает низкой эффективностью. Вместе с тем, нельзя замалчивать трудности использования этого теста в рутинной практике. Сегодня для определения мутационной нагрузки существует лишь один зарегистрированный дорогостоящий коммерческий тест и лишь две лаборатории (в США и Германии), которые его выполняют. Для его выполнения требуется большой образец опухолевой ткани. В исследовании CheckMate мутационную нагрузку удалось определить лишь у 58% больных, главным образом, по причине недостаточного объема опухолевой ткани. Все это делает ближайшие перспективы внедрения теста на мутационную нагрузку проблематичными.

Таким образом, проведенные исследования СheckMate 026 и 227 не смогли доказать преимущество ниволумаба перед химиотерапией в качестве первой линии системной терапии у больных НМРЛ. Комбинация ниволумаба и ипилимумаба оказалась достоверно более эффективной по сравнению с химиотерапией у больных с высокой мутационной нагрузкой, однако отсутствие доступного для широкой клинической практики теста в ближайшей перспективе делает невозможной селекцию больных для лечения этой комбинацией. Показанием к назначению ниволумаба остается вторая линия терапии у больных НМРЛ с прогрессированием после цисплатин-содержащей химиотерапии.

Ключевые слова: немелкоклеточный рак легкого, ингибиторы контрольных точек иммунного ответа, ниволумаб.

Литература:

  1. Carbone DP, Reck M, Paz-Ares L, et al. First-line nivolumab in stage IV or recurrent non-small-cell lung cancer. N. Engl. J. Med. 2017; 376: 2415-26.
  2. Hellmann MD, Ciuleanu TE, Pluzanski A, et al. Nivolumab plus ipilimumab in lung cancer with a high tumor mutational burden. N. Engl. J. Med. 2017; 378: 2093-2104.
  3. Borghaei H, Hellmann MD, Paz-Ares LG, et al. Nivolumab (Nivo) + platinum-doublet chemotherapy (Chemo) vs chemo as first-line (1L) treatment (Tx) for advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) with <1% tumor PD-L1 expression: Results from CheckMate 227. ASCO 2018, abstr. 9001.