Новости онкологии

25.07.2018

Смена приоритетов при проведении первой линии системной терапии немелкоклеточного рака легкого

Тюляндин Сергей Алексеевич Тюляндин Сергей Алексеевич
Заслуженный деятель науки РФ, главный научный сотрудник
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
председатель Российского общества клинической онкологии (RUSSCO),
профессор, доктор медицинских наук,
Москва


После того, как ингибиторы контрольных точек продемонстрировали свое преимущество перед химиотерапией доцетакселом во второй линии, началось изучение их терапевтических возможностей в качестве первой линии системной терапии немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ). Наибольших успехов в этом продемонстрировал ингибитор PD-1 пембролизумаб.

В декабре 2016 года в New England of Medicine были опубликованы результаты исследования KEYNOTE-024 [1], целью которого было оценить эффективность и токсичность пембролизумаба в сравнении с химиотерапии в качестве первой линии у больных НМРЛ с экспрессией PD-L1 на мембране 50% и более опухолевых клеток. Больные были рандомизированы в группу пембролизумаба, который назначали в/в в дозе 200 мг каждые 3 недели до признаков прогрессирования или токсичности, или химиотерапию по выбору врача. Разрешалось использовать комбинации карбоплатин-гемцитабин, цисплатин-гемцитабин, карбоплатин-паклитаксел каждые 3 недели 4-6 курсов. Для больных с аденокарциномой разрешалось назначать карбоплатин или цисплатин в сочетании с пеметрекседом каждые 3 недели 4-6 курсов с последующей поддержкой пеметрекседом до признаков прогрессирования или токсичности. Больные в группе химиотерапии в случае прогрессирования заболевания могли получать пембролизумаб в качестве терапии второй линии. Основным критерием эффективности была медиана времени до прогрессирования, в качестве дополнительных критериев оценивали общую продолжительность жизни, частоту объективного эффекта и его продолжительность, токсичность проводимой терапии.

В исследование было включено 305 больных с экспрессией PD-L1 на мембране более 50% опухолевых клеток. Для этого в скрининг было включено 1635 больных, из которых у 500 (30,2%) была обнаружена высокая экспрессия PD-L1. При медиане наблюдения за всеми пациентами 11,2 мес. медиана времени до прогрессирования составила 10,3 мес. в группе пембролизумаба и 6,0 мес. в группе химиотерапии (НR=0,50; p<0,001) [2]. Частота объективного эффекта составила 44,8% и 27,8% в группе пембролизумаба и химиотерапии соответственно. При подгрупповом анализе преимущество пембролизумаба отмечено во всех анализируемых группах. Медиана продолжительности жизни составила 30 мес. и 14,2 мес., что соответствует снижению относительного риска смерти в группе пембролизумаба по сравнению с химиотерапией на 37% (HR=0,63; p=0,002). Частота побочных эффектов 3-4 степени составила 53,3% в группе химиотерапии и 26,6% в группе пембролизумаба. Таким образом, авторы сделали вывод, что в популяции больных НМРЛ с высокой экспрессией PD-L1 проведение системной терапии первой линии пембролизумабом обеспечивает выигрыш в безрецидивной и общей выживаемости с одновременным снижением токсичности лечения по сравнению со стандартной химиотерапией.

В исследовании KEYNOTE 189 изучалась целесообразность добавление пембролизумаба к химиотерапии по сравнению с химиотерапией только в качестве первой линии у больных аденокарциномой независимо от уровня экспрессии PD-L1 [3]. В исследование включались больные с аденокарциномой и отсутствием мутаций EGFR и ALK, ранее не получавшие лечение по поводу метастатического процесса, которые были рандомизированы в соотношении 2:1 в группу химиотерапии и пембролизумаба в дозе 200 мг каждые 3 недели в течение 2 лет или химиотерапии только. Химиотерапия включала цисплатин в дозе 75 мг/м2 или карбоплатин AUC×5 и пеметрексед 500 мг/м2 каждые 3 недели 4 курса. Стратификация проводилась в зависимости от экспрессий PD-L1 (менее и более 1%), выбора платинового составляющего и статуса курения. Лечение продолжалось до прогрессирования заболевания или непереносимой токсичности. Больные в группе химиотерапии могли получать поддержку пеметрекседом и в случае прогрессии могли получать пембролизумаб. Основными критериями эффективности были время до прогрессирования и общая выживаемость.

В исследование было включено 616 больных, из которых 410 были рандомизированы в группу химиотерапии и пембролизумаба, а 206 больных – в группу химиотерапии и плацебо. Медиана возраста составила 64 года, 88% курят или курили ранее, 72% больных в качестве платинового компонента получали карбоплатин и экспрессия PD-L1 более 1% диагностирована у 63% больных. Запланированные 4 курса химиотерапии получили 82% в группе химиотерапии и пембролизумаба и 76% в группе химиотерапии и плацебо. Из 206 больных в группе химиотерапии 67 (32,5%) пациентов получили пембролизумаб в случае прогрессирования заболевания. Одногодичная выживаемость составила 69,2% в группе химиотерапии и пембролизумаба и 49,4% в группе химиотерапии и плацебо, медиана продолжительности – не достигнута в группе комбинации и 11,3 мес. в группе химиотерапии. Это соответствует достоверному снижению относительного риска смерти на 51% (HR=0,49; p<0,001). Выигрыш в увеличении продолжительности жизни при назначении химиотерапии и пембролизумаба отмечен во всех анализируемых подгруппах. Снижение риска смерти в группе больных с отсутствием экспрессии PD-L1 (менее 1%) составило 41%, при экспрессии 1-49% опухолевых клеток – 45% и при выраженной экспрессии (более 50%) – 58%. Медиана времени до прогрессирования составила 8,8 мес. в группе химиотерапии и пембролизумаба и 4,9 мес. в группе химиотерапии только, достоверное снижение риска прогрессирования на 48% отмечено в группе пембролизумаба (HR=0,52; p<0,001). Снижение риска прогрессирование отмечено во всех анализируемых подгруппах, включая экспрессию PD-L1. Добавление пембролизумаба к химиотерапии увеличило частоту объективного эффекта с 18,9% до 47,6%, при этом не привело к существенному увеличению токсичности. Частота побочных эффектов 3-4 степени составила 67,2% в группе химиотерапии и пембролизумаба и 65,8% в группе химиотерапии, что послужило причиной отмены лечения у 20% и 11% больных соответственно. Основными проявлениями токсичности 3-4 степени были анемия (16,3% и 15,3% соответственно), нейтропения (15,8% и 11,9%), астения (6,2% и 3,5%), диарея (5,2% и 3,0%). Частота иммуноопосредованных побочных эффектов в группе химиотерапии и пембролизумаба составила 22,7%, из них 3-4 степени – 13,4%. Иммуноопосредованный пневмонит был причиной смерти у 3 больных. Всего погибло на фоне терапии 27 (6,7%) больных в группе химиотерапии и пембролизумаба и 12 (5,9%) больных в группе химиотерапии только.

Таким образом, исследование KEYNOTE 189 убедительно демонстрирует, что комбинация химиотерапии и пембролизумаба достоверно улучшает отдаленные результаты больных аденокарциномой легкого. Остается нерешенным вопрос о выборе терапии у больных с высокой экспрессией. Что следует предпочесть у данной группы больных: назначение химиотерапии и пембролизумаба или только пембролизумаба? В исследовании Keynote 024 в группе неплоскоклеточного рака снижение относительного риска прогрессирования составило 45% в группе пембролизумаба, в то время как в Keynote 189 этот показатель составил 58% в группе химиотерапии и пембролизумаба. Показатель одногодичной выживаемости был примерно одинаков и составил 73% и 70% соответственно. Вероятно, для ответа на этот вопрос придется проводить рандомизированное исследование. Пока же у больных с высокой экспрессией PD-L1 отдается предпочтение только пембролизумабу.

Оставалась лишь одна группа больных, для которой не удалось определить эффективность иммунотерапии в первой линии. Это больные с плоскоклеточным раком и экспрессией PD-L1 менее 50%. Значит ли это, что для этой группы больных единственным выбором лечения остается химиотерапия? Ответ на этот вопрос попытались получить при выполнении исследования KEYNOTE-407, предварительные итоги которого были доложены на прошедшем конгрессе ASCO. В исследование включались больные IIIb-IV стадией плоскоклеточного рака независимо от уровня экспрессии PD-L1, которая определялась у всех включенных пациентов и служила фактором стратификации (менее и более 1%). Больных рандомизировали в группу химиотерапии (карбоплатин AUC×6 каждые 3 недели и паклитаксел 200 мг/м2 каждые 3 недели или наб-паклитаксел 100 мг/м2 еженедельно) или химиотерапии и иммунотерапии, где к вышеуказанной комбинации добавляли пембролизумаб в дозе 200 мг каждые 3 недели. Проводили 4 курса химиотерапии, пембролизумаб вводили в течение 2 лет (35 введений). Разрешалось назначение пембролизумаба в качестве второй линии терапии у больных, которые прогрессировали в группе химиотерапии только. Основными критериями эффективности были медианы времени до прогрессирования и общей выживаемости.

В исследование было включено 559 больных с медианой возраста 65 лет. Бессимптомные метастазы в головной мозг определялись у 44 (7,8%) больных, экспрессия PD-L1 более 1% диагностирована у 63%, паклитаксел был выбран для проведения химиотерапии у 60% пациентов. Частота экспрессии PD-L1 менее 1% определена у 35%, 1-49% – у 37%, 50% и более – у 26% больных, включенных в исследование. У 2% пациентов экспрессия PD-L1 не была определена.

Медиана наблюдения составила только 8 месяцев. На этот срок в группе пембролизумаба из 278 больных лечение продолжает 121 пациент, 157 – прекратили лечение в связи с прогрессией заболевания (99 больных), токсичностью (48 больных) и по другим причинам. В группе химиотерапии из 281 больных продолжают лечение 72 пациента, 208 больных прекратили лечение по причине прогрессирования (166 больных) и токсичности (25 больных). Из числа прекративших лечение 89% пациентов получают пембролизумаб в качестве второй линии терапии. Медиана общей выживаемости составила 11,3 мес. в группе химиотерапии только и 15,9 мес. в группе пембролизумаба, что соответствует достоверному снижению относительного риска смерти на 36% (HR=0,64; p=0,0008). Увеличение продолжительности жизни при добавлении пембролизумаба наблюдалось во всех анализируемых подгруппах, в том числе и при различной экспрессии PD-L1. Снижение относительного риска смерти составило 39% при экспрессии PD-L1 менее 1%, 43% – при 1-49% и 36% – при 50% и более. Медиана времени до прогрессирования составила 6,4 мес. и 4,8 мес. в группе пембролизумаба и химиотерапии только, что соответствует снижению относительного риска прогрессирования на 44% (HR=0,56; p<0,0001). Выигрыш в увеличении медианы времени до прогрессирования от добавления пембролизумаба отмечен во всех анализируемых подгруппах, включая подгруппы с различным уровнем экспрессии PD-L1. Добавление пембролизумаба достоверно увеличило частоту объективного эффекта с 38,4% до 57,9%, в основном за счет частичных регрессий опухоли. Частота побочных реакций 3-4 степени составила 61,5% и 61,8% в группе пембролизумаба и химиотерапии, что послужило причиной прекращения лечения у 23,4% и 11,8% больных соответственно. Летальные исходы на фоне терапии зарегистрированы у 8,3% больных в группе пембролизумаба и у 6,4% пациентов в группе химиотерапии. Частота иммуноопосредованных побочных эффектов и инфузионных реакций 3-4 степени составила 10,4% и 2,8% соответственно.

Авторы делают предварительный вывод, что при коротком сроке наблюдения добавление пембролизумаба к химиотерапии достоверно и существенно улучшает отдаленные результаты лечения больных плоскоклеточным раком легкого независимо от уровня экспрессии PD-L1. Полученные результаты являются серьезным аргументом для регистрации комбинации пембролизумаба и химиотерапии в качестве предпочтительной первой линии системной терапии у больных плоскоклеточным раком.

Таким образом, круг замкнулся, и проведенные исследования показывают, что пембролизумаб один или в сочетании с химиотерапией демонстрирует лучшие результаты лечения по сравнению с одной химиотерапией независимо от гистологии опухоли и экспрессии PD-L1. При высокой экспрессии PD-L1 достаточно назначения только пембролизумаба, при более низких значениях или ее отсутствии целесообразно комбинировать пембролизумаб с химиотерапией. Только больные НМРЛ с наличием активирующих мутаций в качестве первой линии лечения должны получать таргетные препараты, все остальные больные будут выигрывать от назначения пембролизумаба. Обсуждение эффективности других моноклональных антител, блокирующих PD-L1 (атезолизумаб) или PD-1 (ниволумаб), в качестве первой линии системной терапии НМРЛ продолжим в следующих работах.

Ключевые слова: немелкоклеточный рак легкого, ингибиторы контрольных точек иммунного ответа.

Литература:

  1. Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for PD-L1-positive non-small-cell lung cancer. N. Engl. J. Med. 2016; 375 (19): 1823-1833.
  2. Brahmer JR, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, et al. Health-related quality-of-life results for pembrolizumab versus chemotherapy in advanced, PD-L1-positive NSCLC (KEYNOTE-024): a multicentre, international, randomised, open-label phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017 Dec; 18(12): 1600-1609.
  3. Gandhi L, Rodriguez-Abreu D, Gadgeel S, et al. KEYNOTE-189: randomized double-blind, phase 3 study of pembrolizumab or placebo plus pemetrexed and platinum as first-line therapy for metastatic NSCLC. AACR 2018.
  4. Paz-Ares L, Luft A, Tafreshi A, et al. KEYNOTE-407: phase 3 study of carboplatin-paclitaxel/nab-paclitaxel with or without pembrolizumab for patients with metastatic squamous non-small cell lung cancer (NSCLC). ASCO 2018.