Новости онкологии

08.08.2016

Ингибиторы контрольных точек иммунного ответа в первой линии лекарственного лечения больных немелкоклеточным раком легкого

Тюляндин Сергей Алексеевич Тюляндин Сергей Алексеевич
Заслуженный деятель науки РФ, главный научный сотрудник
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
председатель Российского общества клинической онкологии (RUSSCO),
профессор, доктор медицинских наук,
Москва


Результаты лечения немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) остаются неудовлетворительными. Это заболевание характеризуется низкой чувствительностью к химиотерапии и медианой продолжительности жизни 10-12 месяцев. В предыдущей статье рассматривался опыт назначения моноклональных антител к PD-1 в качестве лекарственной терапии второй линии у больных немелкоклеточным раком легкого с прогрессией после цисплатин-содержащих комбинаций. В рандомизированных исследованиях было показано, что ниволумаб и пембролизумаб увеличивают продолжительность жизни, чаще вызывают достижение объективного противоопухолевого эффекта с большей продолжительностью и менее токсичны по сравнению с доцетакселом. На основании этого FDA зарегистрировала ниволумаб и пембролизумаб в качестве стандарта для проведения второй линии лекарственной терапии НМРЛ. В данной статье предполагается рассказать о перспективах использования моноклональных антител-ингибиторов контрольных точек иммунного ответа в качестве первой линии системной терапии НМРЛ.

Переход в первую линию кажется логичным, исходя из опыта использования классических химиотерапевтических препаратов, которые, как правило, демонстрируют наибольшую активность именно у нелеченных пациентов. Неизвестно, существует ли такая же закономерность для иммунологических препаратов. В любом случае, получение информации об эффективности ингибиторов контрольных точек иммунного ответа в первой линии у больных немелкоклеточным раком легкого даст представление о потенциальных возможностях новых лекарств при различных клинических сценариях. В настоящее время опубликовано или доложено несколько исследований по использованию ингибиторов контрольных точек иммунного ответа в первой линии.

В исследовании Checkmate 012 ниволумаб в дозе 3 мг/кг в/в каждые 2 недели до признаков прогрессирования или непереносимой токсичности назначали больным с морфологически подтвержденным НМРЛ IIIВ-IV стадий, ранее не получавшим химиотерапию по поводу метастатического процесса [1]. Разрешалось проведение неоадъювантной терапии по поводу первично резектабельного процесса, а также лучевой терапии или анти-EGFR терапии в случае наличия активирующей мутации гена EFGR. Основной задачей исследования была оценка токсичности и эффективности по числу объективных противоопухолевых эффектов и 24-недельной выживаемости без прогрессирования. У всех больных в биопсийном материале определяли наличие экспрессии PD-L1 в опухоли.

В исследование было включено 52 больных, большинство из которых (94%) имели IV стадию, гистологически аденокарциному (75%), были бывшими или активными курильщиками (79%). Мутация EGFR обнаружена у 8 (15%) больных, у 40% больных ранее была проведена лучевая терапия и у 25% – нео-/адъювантная химиотерапия.

При анализе токсичности осложнения 3-4 степени были зарегистрированы у 10 (19%) больных: кожная сыпь – у 2, пневмонит и диарея – по 1 пациенту, у оставшихся 6 больных отмечались лабораторные нарушения 3 степени в виде повышения активности липазы, амилазы, трансаминаз, гиперглицемии. Лечение в связи с токсичностью было прекращено у 6 (12%) больных. Наиболее частыми осложнениями 1-2 степени были кожная сыпь, эндокринные и гастроинтестинальные нарушения.

Объективный противоопухолевый эффект наблюдали у 12 (23%) пациентов, из них у 4 – полный. Еще у 14 (27%) больных отмечалась стабилизация процесса, у 10 из которых она длилась более 21 недели. При медиане наблюдения 14 месяцев медиана продолжительность ремиссии не достигнута и составляет от 4 мес. до 26+ мес. Медиана общей продолжительности жизни для всей группы составила 19,4 мес. Одногодичная выживаемость составила 73%, 76% и 72% для всей группы, плоскоклеточного рака и аденокарциномы соответственно. Медиана времени до прогрессирования составила 3,6 мес., 24-недельная выживаемость без прогрессирования была 41%, 31% и 45% для всей группы, плоскоклеточного рака и аденокарциномы соответственно.

Экспрессия PD-L1 была определена в опухоли у 46 больных, из них у 32 (70%) отмечено наличие экспрессии лиганда, из них у 20 (43%) лиганд экспрессировали более 5% клеток. Противоопухолевый эффект был отмечен у больных независимо от экспрессии лиганда, однако имелась тенденция к большей эффективности препарата при наличии экспрессии; частота объективного эффекта составила 28% и 14% у больных с наличием и отсутствием экспрессии PD-L1. Также отмечен больший противоопухолевый эффект у активных и бывших курильщиков в сравнении с никогда не курящими.

В другом исследовании изучалась эффективность и токсичность ниволумаба в комбинации с цисплатин-содержащей химиотерапией в качестве первой линии [2]. Для больных с плоскоклеточным раком использовали ниволумаб в дозе 10 мг/кг в/в в сочетании с цисплатином и гемцитабином каждые 3 недели 4 курса с последующим продолжением введения только ниволумаба. У больных аденокарциномой назначали ниволумаб в дозе 5 мг/кг или 10 мг/кг в сочетании с комбинацией цисплатина и пеметрекседа или карбоплатина и паклитаксела (любая гистология) каждые 3 недели 4 курса с последующим продолжением ниволумаба. Лечение ниволумабом продолжали до признаков прогрессирования или непереносимой токсичности. Критерии включения и дизайн исследований были аналогичны ранее представленному исследованию ниволумаба в монотерапии.

Лечение получили 56 больных НМРЛ, из которых большинство (96%) имело IV стадию болезни, морфологически аденокарциному (66%), были бывшими или активными курильщиками (84%). Мутация гена EGFR обнаружена у 11%. Ранее у 80% больных было выполнено хирургическое лечение, адъювантная лучевая терапия и химиотерапия была проведена 38% и 29% соответственно.

В данном исследовании 42 и 14 пациентов получали ниволумаб в дозе 10 мг/кг и 5 мг/кг соответственно в сочетании с химиотерапией. Частота побочных эффектов 3-4 степени составила 50%. Наиболее частыми серьезными осложнениями 3-4 степени были пневмониты, слабость и острая почечная недостаточность. Наиболее частыми осложнениями 1-4 степени были кожная, гастроинтестинальная (диарея, тошнота и рвота, колиты), острая почечная недостаточность и пневмониты. Также отмечена очень высокая частота (23%) инфузионных реакций на введение ниволумаба и химиотерапии. Побочные эффекты 3-4 степени (в основном пневмониты и острая почечная недостаточность) были причиной отмены лечения у 8 (14%) больных.

Результаты лечения в зависимости от дозы ниволумаба и режима химиотерапии представлены в таблице 1. Частота объективного эффекта составила от 33% до 47% в различных группах. Большинство ответов (71%) реализовалось к 19 неделе. Медиана PFS колебалась от 5,7 мес. до 7, 1 мес. При медиане наблюдение более 2 лет медиана общей выживаемости составила от 11,6 до 19,2 мес. в группах больных, получавших 10 мг/кг ниволумаба, и не была достигнута в группе 5 мг/кг. Обращают на себя внимание высокие показатели 2-летней общей выживаемости, особенно в группе больных, получавших ниволумаб в дозе 5 мг/кг. Не отмечено взаимосвязи между экспрессией PD-L1 и частотой объективного эффекта, продолжительностью PFS и OS. Частота объективного эффекта была одинаковой для больных с морфологическим диагнозом аденокарциномы или плоскоклеточного рака. Однако общая выживаемость была выше в группе аденокарциномы.

Таблица 1. Эффективность комбинации ниволумаба и химиотерапии
в первой линии системной терапии НМРЛ [2].

  Ниволумаб 10 мг/кг Ниволумаб 5 мг/кг
Гемцитабин + цисплатин,
n=12
Пеметрексед + цисплатин,
n=15
Паклитаксел + карбоплатин,
n=15
Паклитаксел + карбоплатин,
n=14
Аденокарцинома 0 15 (100%) 10 (67%) 12 (86%)
Плоскоклеточный 12 (100%) 0 5 (33%) 2 (14%)
Объективный эффект 4 (33%) 7 (47%) 7 (47%) 6 (43%)
PFS (медиана) 5,7 мес. 6,8 мес. 4,8 мес. 7,1 мес.
6-месяная PFS 51% 71% 38% 51%
OS (медиана) 11,6 мес. 19,2 мес. 14,9 мес. Не достигнута
1-годичная OS 50% 87% 60% 86%
2-годичная OS 25% 33% 27% 62%

PFS – выживаемость без прогрессирования; OS – общая продолжительность жизни

Комбинация ниволумаба с химиотерапией кроме типичных для химиотерапии побочных эффектов (тошнота и рвота, слабость) выявила иммуно-зависимую токсичность (кожная, гастроинтестинальная, почечная и легочная), частота которой была существенно выше в сравнении с результатами применения ниволумаба в монотерапии. Однако у большинства больных эти осложнения, включая пневмониты, успешно контролировались назначением кортикостероидов. Частота объективных эффектов комбинации ниволумаба и химиотерапии (33-47%) была несколько выше репортируемых результатов от применения химиотерапии только (15-32%). Добавление ниволумаба к химиотерапии увеличивает медиану времени до прогрессирования и общей выживаемости по сравнению с историческими результатами использования химиотерапии в первой линии. Однако отдаленные результаты комбинации близки к полученным при назначении только ниволумаба в исследовании CheckMate 012. Авторы делают вывод о возможности назначения комбинации ниволумаба и химиотерапии в качестве первой линии системной терапии и необходимости проведения рандомизированных исследований.

Для другого ингибитора PD-1 пембролизумаба в рамках Ib фазы проведена оценка эффективности и токсичности трех различных доз и режимов введения у больных НМРЛ [3] Изучались дозы 2 мг/кг и 10 мг/кг в/в каждые 3 недели и 10 мг/кг в/в каждые 2 недели. В исследование было включено 495 больных, из которых 101 пациент ранее не получал лечение по поводу метастатической болезни. Не отмечено разницы в эффективности и токсичности между различными дозами препарата. Эффективность пембролизумаба у нелеченных больных была несколько выше по сравнению с ранее получавшими лечение. Эффект препарата был выше у больных с выраженной экспрессией PD-L1 в опухоли. Частота объективного эффекта у ранее нелеченных больных составила 24,8%, медиана времени до прогрессирования – 6,0 мес. и общей продолжительности жизни – 16,2 мес.

На состоявшемся конгрессе ASCO в 2016 году были представлены предварительные результаты применения пембролизумаба совместно с химиотерапией в качестве первой линии лечения метастатического процесса (исследование KEYNOTE-021) [4]. В исследование включались больные с метастатическим процессом, ранее не получавшие химиотерапии и с отсутствием мутации EGFR и ALK. Пембролизумаб в дозе 2 мг/кг или 10 мг/кг каждые 3 недели комбинировали с карбоплатином AUCx6 и паклитакселом 200 мг/м2 (группа А, любая гистология опухоли), или к этой комбинации добавляли бевацизумаб 15 мг/кг (режим В, для больных с аденокарциномой), или с карбоплатином AUCx5 и пеметрекседом 500 мг/м2 (режим С). После проведения 4 курсов проводили поддержку до признаков прогрессирования или токсичности пембролизумабом в группе А, пембролизумабом и бевацизумабом в группе В, пембролизумабом и пеметрекседом в группе С. В исследование было включено 74 больных. Частота побочных эффектов 3-4 степени зарегистрирована у 36%, 46% и 42% в группах А-С соответственно. Частота объективного эффекта для всех больных, включенных в исследование, составила 57%, медиана времени до прогрессирования – 10 месяцев, медиана продолжительности не достигнута при медиане наблюдения 12 месяцев.

Таким образом, ограниченный опыт применения пембролизумаба демонстрирует его приемлемую токсичность при использовании в монотерапии или комбинации с химиотерапией и тенденцию к большей эффективности в сравнении с предыдущим опытом использования химиотерапии.

И только что компания Merck Sharp Dome в своем пресс-релизе сообщила о позитивных результатах исследования KEYNOTE-024 [5]. В этом исследовании ранее нелеченные больные НМРЛ с высокой экспрессией PD-L1 (более 50% опухолевых клеток, экспрессирующих лиганд) получали либо пембролизумаб 200 мг в/в каждые 3 недели, либо стандартную цисплатин-содержащую химиотерапию первой линии. Для больных, получавших химиотерапию без признаков прогрессирования, разрешалась поддержка пеметрекседом. В случае прогрессии разрешался переход с иммунотерапии на химиотерапию и, наоборот, с химиотерапии на пембролизумаб. Основным критерием эффективности была выживаемость без прогрессирования. Контролирующий исследование независимый комитет при анализе результатов лечения пришел к заключению, что исследование достигло заявленной цели, продемонстрировав увеличение продолжительности времени до прогрессирования и общей выживаемости в группе пембролизумаба, и рекомендовало прекратить лечение в группе химиотерапии и перевести всех на лечение пембролизумабом. Результаты данного исследования будут представлены на конгрессе ESMO в октябре 2016 года.

Представленные исследования дают предварительное представление об эффективности и токсичности ингибиторов контрольных точек иммунного ответа в первой линии терапии больных НМРЛ. Ингибиторы контрольных точек иммунного ответа отвоевали вторую линию химиотерапии НМРЛ, показав лучшую эффективность и меньшую токсичность в сравнении доцетакселом. И вот потрясающая новость: пембролизумаб в монотерапии эффективнее химиотерапии в первой линии у больных с высокой экспрессией PD-L1. Высокая экспрессия обнаруживается у четверти больных НМРЛ, для остальных больных значение ингибиторов контрольных точек иммунного ответа в первой линии не установлено. В настоящее время проводится около 10 рандомизированных исследований по оценке моноклональных антител к PD-1. Все они сравнивают назначение ингибиторов PD-1 с химиотерапией или комбинацию ингибиторов PD-1 и химиотерапии в сравнении с химиотерапией только в качестве первой линии системной терапии НМРЛ. Неясно, какая стратегия может принести наибольший выигрыш, но не исключена возможность, что обе могут найти свое клиническое применение. Например, у больных с выраженной экспрессией PD-L1 назначения моноклональных антител будет достаточно для реализации иммунного противоопухолевого эффекта (что и показало исследование KEYNOTE-024), в то время как у больных с отсутствием экспрессии будет более эффективна комбинация моноклональных антител к PD-1 и химиотерапии. Все это в очередной раз подчеркивает необходимость поиска биомаркеров, предсказывающих эффективность как ингибиторов контрольных точек иммунного ответа, так и их комбинаций с химиотерапией.

Ключевые слова: немелкоклеточный рак легкого, первая линия, ниволумаб, пембролизумаб, ингибиторы контрольных точек иммунного ответа.

Литература:

  1. Gettinger S, Rizvi N, Chow LQ, et al. Nivolumab monotherapy for first-line treatment of advanced non-small-cell lung cancer. J.Clin.Oncol. 2016, 34. Published ahead July 5, 2016.
  2. Rizvi N, Hellmann MD, Brahmer JR, et al. Nivolumab in combination with platinum-based doublet chemotherapy for first-line treatment of advanced non-small-cell lung cancer. J.Clin.Oncol. 2016, 34. Published ahead July 5, 2016.
  3. Garon EB, Rizvi NA, Hui R, et al. Pembrolizumab for the treatment of non-small-cell lung cancer. N. Engl. J. Med. 2015, 372: 2018-2028.
  4. Gadgeel SM, Stevenson J, Langer CJ, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy as front-line therapy for advanced NSCLC: KTYNOTE-021 cohorts A-C. J. Clin. Oncol. 2016, 34: suppl, abstract 9016.
  5. Merck’s KEYTRUDA® (pembrolizumab) demonstrates superior progression-free and overall survival compared to chemotherapy as first-line treatment in patients with advanced non-small cell lung cancer. http://www.businesswire.com/news/home/20160616005393/en/Merck%E2%80%99s-KEYTRUDA%C2%AE%C2%A0-pembrolizumab-Demonstrates-Superior-Progression-Free-Survival