RU EN
Интернет-портал Российского общества клинической онкологии

Новости онкологии

08.08.2016

Ингибиторы контрольных точек иммунного ответа в первой линии лекарственного лечения больных немелкоклеточным раком легкого

Тюляндин Сергей Алексеевич
Тюляндин Сергей Алексеевич
Заслуженный деятель науки РФ, главный научный сотрудник отделения противоопухолевой лекарственной терапии №2 ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, член правления RUSSCO, профессор, доктор медицинских наук, Москва

Результаты лечения немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) остаются неудовлетворительными. Это заболевание характеризуется низкой чувствительностью к химиотерапии и медианой продолжительности жизни 10-12 месяцев. В предыдущей статье рассматривался опыт назначения моноклональных антител к PD-1 в качестве лекарственной терапии второй линии у больных немелкоклеточным раком легкого с прогрессией после цисплатин-содержащих комбинаций. В рандомизированных исследованиях было показано, что ниволумаб и пембролизумаб увеличивают продолжительность жизни, чаще вызывают достижение объективного противоопухолевого эффекта с большей продолжительностью и менее токсичны по сравнению с доцетакселом. На основании этого FDA зарегистрировала ниволумаб и пембролизумаб в качестве стандарта для проведения второй линии лекарственной терапии НМРЛ. В данной статье предполагается рассказать о перспективах использования моноклональных антител-ингибиторов контрольных точек иммунного ответа в качестве первой линии системной терапии НМРЛ.

Переход в первую линию кажется логичным, исходя из опыта использования классических химиотерапевтических препаратов, которые, как правило, демонстрируют наибольшую активность именно у нелеченных пациентов. Неизвестно, существует ли такая же закономерность для иммунологических препаратов. В любом случае, получение информации об эффективности ингибиторов контрольных точек иммунного ответа в первой линии у больных немелкоклеточным раком легкого даст представление о потенциальных возможностях новых лекарств при различных клинических сценариях. В настоящее время опубликовано или доложено несколько исследований по использованию ингибиторов контрольных точек иммунного ответа в первой линии.

В исследовании Checkmate 012 ниволумаб в дозе 3 мг/кг в/в каждые 2 недели до признаков прогрессирования или непереносимой токсичности назначали больным с морфологически подтвержденным НМРЛ IIIВ-IV стадий, ранее не получавшим химиотерапию по поводу метастатического процесса [1]. Разрешалось проведение неоадъювантной терапии по поводу первично резектабельного процесса, а также лучевой терапии или анти-EGFR терапии в случае наличия активирующей мутации гена EFGR. Основной задачей исследования была оценка токсичности и эффективности по числу объективных противоопухолевых эффектов и 24-недельной выживаемости без прогрессирования. У всех больных в биопсийном материале определяли наличие экспрессии PD-L1 в опухоли.

В исследование было включено 52 больных, большинство из которых (94%) имели IV стадию, гистологически аденокарциному (75%), были бывшими или активными курильщиками (79%). Мутация EGFR обнаружена у 8 (15%) больных, у 40% больных ранее была проведена лучевая терапия и у 25% – нео-/адъювантная химиотерапия.

При анализе токсичности осложнения 3-4 степени были зарегистрированы у 10 (19%) больных: кожная сыпь – у 2, пневмонит и диарея – по 1 пациенту, у оставшихся 6 больных отмечались лабораторные нарушения 3 степени в виде повышения активности липазы, амилазы, трансаминаз, гиперглицемии. Лечение в связи с токсичностью было прекращено у 6 (12%) больных. Наиболее частыми осложнениями 1-2 степени были кожная сыпь, эндокринные и гастроинтестинальные нарушения.

Объективный противоопухолевый эффект наблюдали у 12 (23%) пациентов, из них у 4 – полный. Еще у 14 (27%) больных отмечалась стабилизация процесса, у 10 из которых она длилась более 21 недели. При медиане наблюдения 14 месяцев медиана продолжительность ремиссии не достигнута и составляет от 4 мес. до 26+ мес. Медиана общей продолжительности жизни для всей группы составила 19,4 мес. Одногодичная выживаемость составила 73%, 76% и 72% для всей группы, плоскоклеточного рака и аденокарциномы соответственно. Медиана времени до прогрессирования составила 3,6 мес., 24-недельная выживаемость без прогрессирования была 41%, 31% и 45% для всей группы, плоскоклеточного рака и аденокарциномы соответственно.

Экспрессия PD-L1 была определена в опухоли у 46 больных, из них у 32 (70%) отмечено наличие экспрессии лиганда, из них у 20 (43%) лиганд экспрессировали более 5% клеток. Противоопухолевый эффект был отмечен у больных независимо от экспрессии лиганда, однако имелась тенденция к большей эффективности препарата при наличии экспрессии; частота объективного эффекта составила 28% и 14% у больных с наличием и отсутствием экспрессии PD-L1. Также отмечен больший противоопухолевый эффект у активных и бывших курильщиков в сравнении с никогда не курящими.

В другом исследовании изучалась эффективность и токсичность ниволумаба в комбинации с цисплатин-содержащей химиотерапией в качестве первой линии [2]. Для больных с плоскоклеточным раком использовали ниволумаб в дозе 10 мг/кг в/в в сочетании с цисплатином и гемцитабином каждые 3 недели 4 курса с последующим продолжением введения только ниволумаба. У больных аденокарциномой назначали ниволумаб в дозе 5 мг/кг или 10 мг/кг в сочетании с комбинацией цисплатина и пеметрекседа или карбоплатина и паклитаксела (любая гистология) каждые 3 недели 4 курса с последующим продолжением ниволумаба. Лечение ниволумабом продолжали до признаков прогрессирования или непереносимой токсичности. Критерии включения и дизайн исследований были аналогичны ранее представленному исследованию ниволумаба в монотерапии.

Лечение получили 56 больных НМРЛ, из которых большинство (96%) имело IV стадию болезни, морфологически аденокарциному (66%), были бывшими или активными курильщиками (84%). Мутация гена EGFR обнаружена у 11%. Ранее у 80% больных было выполнено хирургическое лечение, адъювантная лучевая терапия и химиотерапия была проведена 38% и 29% соответственно.

В данном исследовании 42 и 14 пациентов получали ниволумаб в дозе 10 мг/кг и 5 мг/кг соответственно в сочетании с химиотерапией. Частота побочных эффектов 3-4 степени составила 50%. Наиболее частыми серьезными осложнениями 3-4 степени были пневмониты, слабость и острая почечная недостаточность. Наиболее частыми осложнениями 1-4 степени были кожная, гастроинтестинальная (диарея, тошнота и рвота, колиты), острая почечная недостаточность и пневмониты. Также отмечена очень высокая частота (23%) инфузионных реакций на введение ниволумаба и химиотерапии. Побочные эффекты 3-4 степени (в основном пневмониты и острая почечная недостаточность) были причиной отмены лечения у 8 (14%) больных.

Результаты лечения в зависимости от дозы ниволумаба и режима химиотерапии представлены в таблице 1. Частота объективного эффекта составила от 33% до 47% в различных группах. Большинство ответов (71%) реализовалось к 19 неделе. Медиана PFS колебалась от 5,7 мес. до 7, 1 мес. При медиане наблюдение более 2 лет медиана общей выживаемости составила от 11,6 до 19,2 мес. в группах больных, получавших 10 мг/кг ниволумаба, и не была достигнута в группе 5 мг/кг. Обращают на себя внимание высокие показатели 2-летней общей выживаемости, особенно в группе больных, получавших ниволумаб в дозе 5 мг/кг. Не отмечено взаимосвязи между экспрессией PD-L1 и частотой объективного эффекта, продолжительностью PFS и OS. Частота объективного эффекта была одинаковой для больных с морфологическим диагнозом аденокарциномы или плоскоклеточного рака. Однако общая выживаемость была выше в группе аденокарциномы.

Таблица 1. Эффективность комбинации ниволумаба и химиотерапии
в первой линии системной терапии НМРЛ [2].

  Ниволумаб 10 мг/кг Ниволумаб 5 мг/кг
Гемцитабин + цисплатин,
n=12
Пеметрексед + цисплатин,
n=15
Паклитаксел + карбоплатин,
n=15
Паклитаксел + карбоплатин,
n=14
Аденокарцинома 0 15 (100%) 10 (67%) 12 (86%)
Плоскоклеточный 12 (100%) 0 5 (33%) 2 (14%)
Объективный эффект 4 (33%) 7 (47%) 7 (47%) 6 (43%)
PFS (медиана) 5,7 мес. 6,8 мес. 4,8 мес. 7,1 мес.
6-месяная PFS 51% 71% 38% 51%
OS (медиана) 11,6 мес. 19,2 мес. 14,9 мес. Не достигнута
1-годичная OS 50% 87% 60% 86%
2-годичная OS 25% 33% 27% 62%

PFS – выживаемость без прогрессирования; OS – общая продолжительность жизни

Комбинация ниволумаба с химиотерапией кроме типичных для химиотерапии побочных эффектов (тошнота и рвота, слабость) выявила иммуно-зависимую токсичность (кожная, гастроинтестинальная, почечная и легочная), частота которой была существенно выше в сравнении с результатами применения ниволумаба в монотерапии. Однако у большинства больных эти осложнения, включая пневмониты, успешно контролировались назначением кортикостероидов. Частота объективных эффектов комбинации ниволумаба и химиотерапии (33-47%) была несколько выше репортируемых результатов от применения химиотерапии только (15-32%). Добавление ниволумаба к химиотерапии увеличивает медиану времени до прогрессирования и общей выживаемости по сравнению с историческими результатами использования химиотерапии в первой линии. Однако отдаленные результаты комбинации близки к полученным при назначении только ниволумаба в исследовании CheckMate 012. Авторы делают вывод о возможности назначения комбинации ниволумаба и химиотерапии в качестве первой линии системной терапии и необходимости проведения рандомизированных исследований.

Для другого ингибитора PD-1 пембролизумаба в рамках Ib фазы проведена оценка эффективности и токсичности трех различных доз и режимов введения у больных НМРЛ [3] Изучались дозы 2 мг/кг и 10 мг/кг в/в каждые 3 недели и 10 мг/кг в/в каждые 2 недели. В исследование было включено 495 больных, из которых 101 пациент ранее не получал лечение по поводу метастатической болезни. Не отмечено разницы в эффективности и токсичности между различными дозами препарата. Эффективность пембролизумаба у нелеченных больных была несколько выше по сравнению с ранее получавшими лечение. Эффект препарата был выше у больных с выраженной экспрессией PD-L1 в опухоли. Частота объективного эффекта у ранее нелеченных больных составила 24,8%, медиана времени до прогрессирования – 6,0 мес. и общей продолжительности жизни – 16,2 мес.

На состоявшемся конгрессе ASCO в 2016 году были представлены предварительные результаты применения пембролизумаба совместно с химиотерапией в качестве первой линии лечения метастатического процесса (исследование KEYNOTE-021) [4]. В исследование включались больные с метастатическим процессом, ранее не получавшие химиотерапии и с отсутствием мутации EGFR и ALK. Пембролизумаб в дозе 2 мг/кг или 10 мг/кг каждые 3 недели комбинировали с карбоплатином AUCx6 и паклитакселом 200 мг/м2 (группа А, любая гистология опухоли), или к этой комбинации добавляли бевацизумаб 15 мг/кг (режим В, для больных с аденокарциномой), или с карбоплатином AUCx5 и пеметрекседом 500 мг/м2 (режим С). После проведения 4 курсов проводили поддержку до признаков прогрессирования или токсичности пембролизумабом в группе А, пембролизумабом и бевацизумабом в группе В, пембролизумабом и пеметрекседом в группе С. В исследование было включено 74 больных. Частота побочных эффектов 3-4 степени зарегистрирована у 36%, 46% и 42% в группах А-С соответственно. Частота объективного эффекта для всех больных, включенных в исследование, составила 57%, медиана времени до прогрессирования – 10 месяцев, медиана продолжительности не достигнута при медиане наблюдения 12 месяцев.

Таким образом, ограниченный опыт применения пембролизумаба демонстрирует его приемлемую токсичность при использовании в монотерапии или комбинации с химиотерапией и тенденцию к большей эффективности в сравнении с предыдущим опытом использования химиотерапии.

И только что компания Merck Sharp Dome в своем пресс-релизе сообщила о позитивных результатах исследования KEYNOTE-024 [5]. В этом исследовании ранее нелеченные больные НМРЛ с высокой экспрессией PD-L1 (более 50% опухолевых клеток, экспрессирующих лиганд) получали либо пембролизумаб 200 мг в/в каждые 3 недели, либо стандартную цисплатин-содержащую химиотерапию первой линии. Для больных, получавших химиотерапию без признаков прогрессирования, разрешалась поддержка пеметрекседом. В случае прогрессии разрешался переход с иммунотерапии на химиотерапию и, наоборот, с химиотерапии на пембролизумаб. Основным критерием эффективности была выживаемость без прогрессирования. Контролирующий исследование независимый комитет при анализе результатов лечения пришел к заключению, что исследование достигло заявленной цели, продемонстрировав увеличение продолжительности времени до прогрессирования и общей выживаемости в группе пембролизумаба, и рекомендовало прекратить лечение в группе химиотерапии и перевести всех на лечение пембролизумабом. Результаты данного исследования будут представлены на конгрессе ESMO в октябре 2016 года.

Представленные исследования дают предварительное представление об эффективности и токсичности ингибиторов контрольных точек иммунного ответа в первой линии терапии больных НМРЛ. Ингибиторы контрольных точек иммунного ответа отвоевали вторую линию химиотерапии НМРЛ, показав лучшую эффективность и меньшую токсичность в сравнении доцетакселом. И вот потрясающая новость: пембролизумаб в монотерапии эффективнее химиотерапии в первой линии у больных с высокой экспрессией PD-L1. Высокая экспрессия обнаруживается у четверти больных НМРЛ, для остальных больных значение ингибиторов контрольных точек иммунного ответа в первой линии не установлено. В настоящее время проводится около 10 рандомизированных исследований по оценке моноклональных антител к PD-1. Все они сравнивают назначение ингибиторов PD-1 с химиотерапией или комбинацию ингибиторов PD-1 и химиотерапии в сравнении с химиотерапией только в качестве первой линии системной терапии НМРЛ. Неясно, какая стратегия может принести наибольший выигрыш, но не исключена возможность, что обе могут найти свое клиническое применение. Например, у больных с выраженной экспрессией PD-L1 назначения моноклональных антител будет достаточно для реализации иммунного противоопухолевого эффекта (что и показало исследование KEYNOTE-024), в то время как у больных с отсутствием экспрессии будет более эффективна комбинация моноклональных антител к PD-1 и химиотерапии. Все это в очередной раз подчеркивает необходимость поиска биомаркеров, предсказывающих эффективность как ингибиторов контрольных точек иммунного ответа, так и их комбинаций с химиотерапией.

Ключевые слова: немелкоклеточный рак легкого, первая линия, ниволумаб, пембролизумаб, ингибиторы контрольных точек иммунного ответа.

Литература:

  1. Gettinger S, Rizvi N, Chow LQ, et al. Nivolumab monotherapy for first-line treatment of advanced non-small-cell lung cancer. J.Clin.Oncol. 2016, 34. Published ahead July 5, 2016.
  2. Rizvi N, Hellmann MD, Brahmer JR, et al. Nivolumab in combination with platinum-based doublet chemotherapy for first-line treatment of advanced non-small-cell lung cancer. J.Clin.Oncol. 2016, 34. Published ahead July 5, 2016.
  3. Garon EB, Rizvi NA, Hui R, et al. Pembrolizumab for the treatment of non-small-cell lung cancer. N. Engl. J. Med. 2015, 372: 2018-2028.
  4. Gadgeel SM, Stevenson J, Langer CJ, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy as front-line therapy for advanced NSCLC: KTYNOTE-021 cohorts A-C. J. Clin. Oncol. 2016, 34: suppl, abstract 9016.
  5. Merck’s KEYTRUDA® (pembrolizumab) demonstrates superior progression-free and overall survival compared to chemotherapy as first-line treatment in patients with advanced non-small cell lung cancer. http://www.businesswire.com/news/home/20160616005393/en/Merck%E2%80%99s-KEYTRUDA%C2%AE%C2%A0-pembrolizumab-Demonstrates-Superior-Progression-Free-Survival