08.08.2016
В этом году произошли серьезные изменения в лечении метастатического немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ). Это заболевание характеризуется низкой чувствительностью к химиотерапии и медианой продолжительности жизни 10-12 месяцев. Серьезный прогресс в увеличении продолжительности жизни был достигнут у больных с наличием мутации генов EGFR и транслокацией гена ALK, которые чаще всего наблюдаются при аденокарциноме, у некурящих и женщин. Частота этих генетических нарушений составляет 10-15% от всех больных в европейской популяции. Назначение им ингибиторов тирозинкиназы в первой-второй линиях с последующим назначением химиотерапии позволило достигнуть медианы продолжительности жизни 30 месяцев. Для всех остальных единственным методом лечения оставалась химиотерапия. Так было до недавнего времени и изменилось сейчас с появлением моноклональных антител ингибиторов контрольных точек иммунного ответа.
Основой для разработки препаратов данной группы послужило понимание того, что опухолевые клетки для ухода от надзора иммунной системы способны использовать механизмы, которые в норме служат с целью контроля выраженности и длительности иммунного ответа. Это необходимо для предотвращения развития аутоиммунной агрессии и повреждения собственных тканей. В том числе это реализуется благодаря существованию различных молекул-«контрольных точек» или «чек пойнтов» (от англ. «checkpoint») иммунного ответа, способных останавливать развитие иммунной реакции.
К наиболее изученным из подобных контрольных точек регуляции иммунного ответа относятся белок CTLA-4 (от англ. «cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4» – белок 4 цитотоксических Т-лимфоцитов) и сигнальный путь программируемой клеточный гибели PD-1 (от англ. «Programmed cell Death pathway»). Физиологическая роль сигнального пути PD-1 заключается в предотвращении развития чрезмерно сильного иммунного ответа. При активации рецептора PD-1 его специфическими лигандами (PD-L1, PD-L2) запускаются процессы апоптоза цитотоксических лимфоцитов. Показано, что гиперэкспрессия PD-L1 в опухоли является одним из ключевых механизмов «ухода» злокачественных клеток от надзора иммунной системы. Созданные и создаваемые моноклональные антитела способны блокировать рецептор PD-1 (ниволумаб, пембролизумаб) или лиганд PD-L1 (атезолизумаб) и, таким образом, предотвращать нейтрализацию цитотоксических лимфоцитов, задачей которых является реализация противоопухолевого иммунитета.
Первым препаратом, изученным в рандомизированных исследованиях у больных НМРЛ, был ниволумаб. В исследовании CheckMate 017 было проведено сравнение эффективности и токсичности ниволумаба и доцетаксела в качестве лекарственной терапии второй линии у больных плоскоклеточным раком легкого с прогрессированием после цисплатин-содержащейся химиотерапии [1]. Больные получали ниволумаб в дозе 3 мг/кг в/в каждые 2 недели или доцетаксел 75 мг/м2 каждые 3 недели. Лечение продолжали до признаков прогрессирования или непереносимой токсичности. Основным критерием эффективности была общая выживаемость. В исследование было включено 272 больных, из которых 260 получали лечение. Медиана возраста больных, 76% из которых были мужчины, составила 63 года, стадия IIIB и IV составили 20% и 80% соответственно, в качестве первой линии химиотерапии 48% и 34% получили комбинации с включением гемцитабина или паклитаксела соответственно, при этом у 33% больных был зафиксирован объективный эффект. Большинство больных (90%) были бывшими или активными курильщиками. Группы были хорошо сбалансированы. В среднем больные получили 8 доз ниволумаба и 3 дозы доцетаксела.
При медиане наблюдения 11 мес. медиана общей продолжительности жизни в группе ниволумаба составила 9,2 мес., в группе доцетаксела – 6,0 мес., что соответствует относительному снижению риска смерти на 41% в группе ниволумаба (HR=0,59%, p<0,001). Показатель одногодичной общей выживаемости составил 42% и 24% соответственно. Способность ниволумаба увеличивать продолжительность жизни по сравнению с доцетакселом была зарегистрирована во всех анализируемых подгруппах, за исключением больных старше 75 лет. При назначении ниволумаба чаще наблюдали объективный эффект в сравнении с доцетакселом (20% и 9% соответственно). Медиана продолжительности объективного эффекта при назначении доцетаксела составила 8,4 (от 1,4 до 15,2+ мес.), в то время как в группе ниволумаба не достигнута (от 2,9 до 20,5 мес.). Медиана времени до прогрессирования была больше в группе ниволумаба (3,5 мес. и 2,8 мес. соответственно), что соответствовало снижению относительного риска прогрессирования на 38% (HR=0,62, p<0,001). Показатель одногодичной выживаемости без прогрессирования составил 21% и 6% в группе ниволумаба и доцетаксела соответственно.
Авторы проанализировали результаты терапии в зависимости от уровня экспрессии PD-L1 в опухоли и показали отсутствие его прогностического или предиктивного значения как в группе ниволумаба, так и в группе доцетаксела. Частота побочных эффектов любой выраженности была реже в группе ниволумаба, чем доцетаксела (58% и 68% соответственно). Больные, получавшие ниволумаб, реже испытывали токсичности 3-4 степени (7% и 55%). Основными нежелательными явлениями на фоне лечения ниволумабом были слабость (16%), снижение аппетита (11%) и астения (10%). На фоне лечения ниволумабом были зарегистрированы специфичные для этого препарата побочные эффекты: гипотиреоз – 4%, пневмониты – 5%, которые, как правило, были слабой степени выраженности и контролировались приемом глюкокортикоидов. Отмена препаратов по причине токсичности проведена у 3% больных в группе ниволумаба и у 10% в группе доцетаксела.
Авторы сделали вывод, что у больных плоскоклеточным раком легкого с прогрессированием после цисплатин-содержащих комбинаций назначение ниволумаба в качестве второй линии приводит к увеличению продолжительности жизни и лучшей переносимости лечения по сравнению с доцетакселом.
Эффективность и токсичность ниволумаба в качестве терапии второй линии в сравнении с доцетакселом были оценены у больных аденокарциномой легкого в рамках рандомизированного исследования, основным критерием эффективности которого была общая продолжительность жизни [2]. Разрешалось назначать ниволумаб в качестве третьей линии для больных с мутациями гена EGFR и транслокацией ALK в случае прогрессирования на таргетных препаратах и последующей химиотерапии на основе цисплатина. В исследование было включено 382 больных, которые получали ниволумаб или доцетаксел в тех же дозах, что и в предыдущем исследовании. Медиана возраста больных составила 62 года, большинство имели IV стадию заболевания и были активными или бывшими курильщиками (79%). Мутация гена EGFR или транслокация гена ALK имелись у 14% и 4% больных соответственно, лечение ингибиторами тирозикиназы и кризотинибом проведено у 9% и 1% соответственно. Все больные ранее получали цисплатин-содержащую химиотерапию, эффект от которой был отмечен у 24% пациентов. Медиана введений ниволумаба и доцетаксела составила 6 доз и 4 дозы соответственно.
При медиане наблюдения 13 мес. медиана продолжительности жизни составила 12,2 и 9,4 мес. для группы ниволумаба и доцетаксела, что соответствует снижению относительного риска смерти на 27% в группе ниволумаба (HR=0,73, p=0.002). Показатель одногодичной выживаемости составил 51% и 39%. Увеличение продолжительности при назначении ниволумаба отмечалось во все анализируемых подгруппах за исключением больных, никогда не куривших, с наличием мутации гена EGFR и имевших метастазы в ЦНС.
Объективные эффекты чаще регистрировались в группе ниволумаба (19% и 12%) и имели более длительную продолжительность (17,2 мес. и 5,4 мес.). Медиана времени до прогрессирования составила 2,3 мес. в группе ниволумаба и 4,4 мес. в группе доцетаксела, однако показатель одногодичной выживаемости без прогрессирования был выше в группе ниволумаба (19% и 8%).
Был проведен анализ эффективности в зависимости от экспрессии PD-L1 в опухоли, которая обнаружена у 78% больных (экспрессия в более чем 1% опухолевых клеток). Предварительный анализ показывает предиктивное значение наличия экспрессии PD-L1 в опухолевых клетках для увеличения продолжительности жизни у больных аденокарциномой легкого. Частота побочных эффектов любой степени, обусловленных лечением, была существенно ниже в группе ниволумаба (69% и 88%), так же как и частота серьезной токсичности 3-4 степени (10% и 54% соответственно). Отмена препарата вследствие токсичности произведена у 5% больных в группе ниволумаба и у 15% в группе доцетаксела.
Авторы сделали вывод, что назначение ниволумаба больным аденокарциномой легких после химиотерапии первой линии увеличивает продолжительность жизни и уменьшает токсичность лечения по сравнению с доцетакселом. Исключение составляют больные с наличием мутации гена EGFR. Наибольший выигрыш от назначения ниволумаба отмечается у больных аденокарциномой c PD-L1 в опухоли.
Пембролизумаб – другое моноклональное антитело, блокирующее рецептор PD-1, которое было изучено в качестве терапии второй линии в рамках рандомизированного исследования у больных НМРЛ [3]. Препаратом сравнения вновь выступал доцетаксел. Обязательным условием включения в это исследование было наличие экспрессии PD-L1 1% и более опухолевых клеток. Пембролизумаб назначали в дозе 2 мг/кг или 10 мг/кг в/в каждые 3 недели, доцетаксел вводили в дозе 75 мг/м2 каждые 3 недели до признаков прогрессирования или непереносимой токсичности. Основными критериями эффективности были медианы времени до прогрессирования и общей продолжительности жизни. Анализ результатов проводили в зависимости от степени экспрессии PD-L1 (1-49% и >50% опухолевых клеток).
Для включения в исследование было скринировано 2699 больных, из них экспрессия PD-L1 диагностирована у 1475 (66%). В исследование были включены 1034 больных, большинство из которых были бывшими или активными курильщиками, аденокарцинома была наиболее частым морфологическим диагнозом, наличие мутации EGFR и транслокации АLK диагностировано у 9%. При медиане наблюдения 13,1 мес. медиана общей продолжительности составила 10,4 мес., 12,7 мес. и 8,5 мес. для пембролизумаба в дозе 2 мг/кг и 10 мг/кг и доцетаксела соответственно. Это соответствует снижению относительного риска смерти по сравнению с доцетакселом на 29% (HR=0,71, p=0,0008) при использовании пембролизумаба в дозе 2 мг/кг и 39% (HR=0,61, p<0,0001) при дозе 10 мг/кг. В группе больных с выраженной экспрессией PD-L1 (>50% опухолевых клеток) медиана продолжительности жизни составила 14,9 мес., 17,3 мес. и 8,2 мес. Разница в отдаленных результатах больных, получавших разные дозы пембролизумаба, была статистически недостоверной. Пембролизумаб был одинаково эффективен независимо от гистологического строения опухоли. Не было отмечено достоверного увеличения общей продолжительности жизни у больных с наличием мутации гена EGFR. Частота объективного эффекта составила 18% для пембролизумаба и 9% для доцетаксела. Продолжительность эффекта была дольше при назначении пембролизумаба (медиана не достигнута ни в одной дозовой группе) в сравнении с доцетакселом (медиана 6 мес.). Лечение пембролизумабом в низкой и высокой дозах обладало меньшей токсичностью (частота серьезных побочных эффектов 3-4 степени 13% и 16% соответственно) по сравнению с доцетакселом (35%).
Авторы сделали вывод о большей эффективности и меньшей токсичности пембролизумаба по сравнению с доцетакселом у больных НМРЛ с прогрессированием после цисплатин-содержащих комбинаций.
Результаты рассмотренных исследований представлены в таблице 1.
Таблица 1. Результаты рандомизированных исследования по сравнению ниволумаба и пембролизумаба с доцетакселом в качестве терапии второй линии у больных немелкоклеточным раком легкого.
| Частота объективного эффекта | Медиана продолжительности жизни | 1-годичная выживаемость | Снижение риска смерти | |
|---|---|---|---|---|
| Ниволумаб: плоскоклеточный рак, исследование CheckMate 017 [1] | ||||
| Ниволумаб | 20% | 9,2 мес. | 42% | 41% P<0.001 |
| Доцетаксел | 9% | 6,0 мес. | 24% | |
| Ниволумаб: аденокарцинома, исследование CheckMate 057 [2] | ||||
| Ниволумаб | 19% | 12,2 мес. | 51% | 27% P=0,002 |
| Доцетаксел | 12% | 9,4 мес. | 39% | |
| Пембролизумаб: немелкоклеточный рак легкого, исследование KEYNOTE-010 [3] | ||||
| Пембролизумаб 2 мг/кг | 18% | 10,4 мес. | 43,2% | 29% |
| Пембролизумаб 10 мг/кг | 18% | 12,7 мес. | 52,3% | 39% |
| Доцетаксел | 9% | 8,5мес. | 34,6% | |
На основании результатов проведенных исследований FDA разрешило использовать ниволумаб и пембролизумаб в качестве терапии второй линии у больных НМРЛ на фоне прогрессирования после цисплатин-содержащих комбинаций. Это серьезный прорыв иммунотерапевтического направления в лечении солидных опухолей. Пусть никого не смущают пока еще скромные цифры объективного эффекта и общей выживаемости. Из опыта лечения меланомы с помощью моноклональных антител – ингибиторов контрольных точек иммунного ответа мы можем ожидать положительные результаты 5- и 10-летней выживаемости для тех немногочисленных пока больных НМРЛ, у кого был достигнут объективный эффект. Теперь необходимо увеличить число больных, отвечающих на лечение PD-1 ингибиторами. Возможно, что наличие экспрессии PD-L1 в опухоли поможет отбирать больных с максимальным шансом ответа на терапию. Возможно, комбинация моноклональных антител и химиотерапии способна повысить эффективность лечения. Первые исследования в этом направлении обнадеживают, но об этом следующей статье.
Ключевые слова: немелкоклеточный рак легкого, вторая линия, доцетаксел, ниволумаб, пембролизумаб, ингибиторы контрольных точек иммунного ответа.
Литература:
