Новости онкологии

08.08.2016

Ингибиторы контрольных точек иммунного ответа доказали свое преимущество перед доцетакселом в качестве второй линии лекарственного лечения больных немелкоклеточным раком легкого

Тюляндин Сергей Алексеевич Тюляндин Сергей Алексеевич
Заслуженный деятель науки РФ, главный научный сотрудник
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
председатель Российского общества клинической онкологии (RUSSCO),
профессор, доктор медицинских наук,
Москва


В этом году произошли серьезные изменения в лечении метастатического немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ). Это заболевание характеризуется низкой чувствительностью к химиотерапии и медианой продолжительности жизни 10-12 месяцев. Серьезный прогресс в увеличении продолжительности жизни был достигнут у больных с наличием мутации генов EGFR и транслокацией гена ALK, которые чаще всего наблюдаются при аденокарциноме, у некурящих и женщин. Частота этих генетических нарушений составляет 10-15% от всех больных в европейской популяции. Назначение им ингибиторов тирозинкиназы в первой-второй линиях с последующим назначением химиотерапии позволило достигнуть медианы продолжительности жизни 30 месяцев. Для всех остальных единственным методом лечения оставалась химиотерапия. Так было до недавнего времени и изменилось сейчас с появлением моноклональных антител ингибиторов контрольных точек иммунного ответа.

Основой для разработки препаратов данной группы послужило понимание того, что опухолевые клетки для ухода от надзора иммунной системы способны использовать механизмы, которые в норме служат с целью контроля выраженности и длительности иммунного ответа. Это необходимо для предотвращения развития аутоиммунной агрессии и повреждения собственных тканей. В том числе это реализуется благодаря существованию различных молекул-«контрольных точек» или «чек пойнтов» (от англ. «checkpoint») иммунного ответа, способных останавливать развитие иммунной реакции.

К наиболее изученным из подобных контрольных точек регуляции иммунного ответа относятся белок CTLA-4 (от англ. «cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4» – белок 4 цитотоксических Т-лимфоцитов) и сигнальный путь программируемой клеточный гибели PD-1 (от англ. «Programmed cell Death pathway»). Физиологическая роль сигнального пути PD-1 заключается в предотвращении развития чрезмерно сильного иммунного ответа. При активации рецептора PD-1 его специфическими лигандами (PD-L1, PD-L2) запускаются процессы апоптоза цитотоксических лимфоцитов. Показано, что гиперэкспрессия PD-L1 в опухоли является одним из ключевых механизмов «ухода» злокачественных клеток от надзора иммунной системы. Созданные и создаваемые моноклональные антитела способны блокировать рецептор PD-1 (ниволумаб, пембролизумаб) или лиганд PD-L1 (атезолизумаб) и, таким образом, предотвращать нейтрализацию цитотоксических лимфоцитов, задачей которых является реализация противоопухолевого иммунитета.

Первым препаратом, изученным в рандомизированных исследованиях у больных НМРЛ, был ниволумаб. В исследовании CheckMate 017 было проведено сравнение эффективности и токсичности ниволумаба и доцетаксела в качестве лекарственной терапии второй линии у больных плоскоклеточным раком легкого с прогрессированием после цисплатин-содержащейся химиотерапии [1]. Больные получали ниволумаб в дозе 3 мг/кг в/в каждые 2 недели или доцетаксел 75 мг/м2 каждые 3 недели. Лечение продолжали до признаков прогрессирования или непереносимой токсичности. Основным критерием эффективности была общая выживаемость. В исследование было включено 272 больных, из которых 260 получали лечение. Медиана возраста больных, 76% из которых были мужчины, составила 63 года, стадия IIIB и IV составили 20% и 80% соответственно, в качестве первой линии химиотерапии 48% и 34% получили комбинации с включением гемцитабина или паклитаксела соответственно, при этом у 33% больных был зафиксирован объективный эффект. Большинство больных (90%) были бывшими или активными курильщиками. Группы были хорошо сбалансированы. В среднем больные получили 8 доз ниволумаба и 3 дозы доцетаксела.

При медиане наблюдения 11 мес. медиана общей продолжительности жизни в группе ниволумаба составила 9,2 мес., в группе доцетаксела – 6,0 мес., что соответствует относительному снижению риска смерти на 41% в группе ниволумаба (HR=0,59%, p<0,001). Показатель одногодичной общей выживаемости составил 42% и 24% соответственно. Способность ниволумаба увеличивать продолжительность жизни по сравнению с доцетакселом была зарегистрирована во всех анализируемых подгруппах, за исключением больных старше 75 лет. При назначении ниволумаба чаще наблюдали объективный эффект в сравнении с доцетакселом (20% и 9% соответственно). Медиана продолжительности объективного эффекта при назначении доцетаксела составила 8,4 (от 1,4 до 15,2+ мес.), в то время как в группе ниволумаба не достигнута (от 2,9 до 20,5 мес.). Медиана времени до прогрессирования была больше в группе ниволумаба (3,5 мес. и 2,8 мес. соответственно), что соответствовало снижению относительного риска прогрессирования на 38% (HR=0,62, p<0,001). Показатель одногодичной выживаемости без прогрессирования составил 21% и 6% в группе ниволумаба и доцетаксела соответственно.

Авторы проанализировали результаты терапии в зависимости от уровня экспрессии PD-L1 в опухоли и показали отсутствие его прогностического или предиктивного значения как в группе ниволумаба, так и в группе доцетаксела. Частота побочных эффектов любой выраженности была реже в группе ниволумаба, чем доцетаксела (58% и 68% соответственно). Больные, получавшие ниволумаб, реже испытывали токсичности 3-4 степени (7% и 55%). Основными нежелательными явлениями на фоне лечения ниволумабом были слабость (16%), снижение аппетита (11%) и астения (10%). На фоне лечения ниволумабом были зарегистрированы специфичные для этого препарата побочные эффекты: гипотиреоз – 4%, пневмониты – 5%, которые, как правило, были слабой степени выраженности и контролировались приемом глюкокортикоидов. Отмена препаратов по причине токсичности проведена у 3% больных в группе ниволумаба и у 10% в группе доцетаксела.

Авторы сделали вывод, что у больных плоскоклеточным раком легкого с прогрессированием после цисплатин-содержащих комбинаций назначение ниволумаба в качестве второй линии приводит к увеличению продолжительности жизни и лучшей переносимости лечения по сравнению с доцетакселом.

Эффективность и токсичность ниволумаба в качестве терапии второй линии в сравнении с доцетакселом были оценены у больных аденокарциномой легкого в рамках рандомизированного исследования, основным критерием эффективности которого была общая продолжительность жизни [2]. Разрешалось назначать ниволумаб в качестве третьей линии для больных с мутациями гена EGFR и транслокацией ALK в случае прогрессирования на таргетных препаратах и последующей химиотерапии на основе цисплатина. В исследование было включено 382 больных, которые получали ниволумаб или доцетаксел в тех же дозах, что и в предыдущем исследовании. Медиана возраста больных составила 62 года, большинство имели IV стадию заболевания и были активными или бывшими курильщиками (79%). Мутация гена EGFR или транслокация гена ALK имелись у 14% и 4% больных соответственно, лечение ингибиторами тирозикиназы и кризотинибом проведено у 9% и 1% соответственно. Все больные ранее получали цисплатин-содержащую химиотерапию, эффект от которой был отмечен у 24% пациентов. Медиана введений ниволумаба и доцетаксела составила 6 доз и 4 дозы соответственно.

При медиане наблюдения 13 мес. медиана продолжительности жизни составила 12,2 и 9,4 мес. для группы ниволумаба и доцетаксела, что соответствует снижению относительного риска смерти на 27% в группе ниволумаба (HR=0,73, p=0.002). Показатель одногодичной выживаемости составил 51% и 39%. Увеличение продолжительности при назначении ниволумаба отмечалось во все анализируемых подгруппах за исключением больных, никогда не куривших, с наличием мутации гена EGFR и имевших метастазы в ЦНС.

Объективные эффекты чаще регистрировались в группе ниволумаба (19% и 12%) и имели более длительную продолжительность (17,2 мес. и 5,4 мес.). Медиана времени до прогрессирования составила 2,3 мес. в группе ниволумаба и 4,4 мес. в группе доцетаксела, однако показатель одногодичной выживаемости без прогрессирования был выше в группе ниволумаба (19% и 8%).

Был проведен анализ эффективности в зависимости от экспрессии PD-L1 в опухоли, которая обнаружена у 78% больных (экспрессия в более чем 1% опухолевых клеток). Предварительный анализ показывает предиктивное значение наличия экспрессии PD-L1 в опухолевых клетках для увеличения продолжительности жизни у больных аденокарциномой легкого. Частота побочных эффектов любой степени, обусловленных лечением, была существенно ниже в группе ниволумаба (69% и 88%), так же как и частота серьезной токсичности 3-4 степени (10% и 54% соответственно). Отмена препарата вследствие токсичности произведена у 5% больных в группе ниволумаба и у 15% в группе доцетаксела.

Авторы сделали вывод, что назначение ниволумаба больным аденокарциномой легких после химиотерапии первой линии увеличивает продолжительность жизни и уменьшает токсичность лечения по сравнению с доцетакселом. Исключение составляют больные с наличием мутации гена EGFR. Наибольший выигрыш от назначения ниволумаба отмечается у больных аденокарциномой c PD-L1 в опухоли.

Пембролизумаб – другое моноклональное антитело, блокирующее рецептор PD-1, которое было изучено в качестве терапии второй линии в рамках рандомизированного исследования у больных НМРЛ [3]. Препаратом сравнения вновь выступал доцетаксел. Обязательным условием включения в это исследование было наличие экспрессии PD-L1 1% и более опухолевых клеток. Пембролизумаб назначали в дозе 2 мг/кг или 10 мг/кг в/в каждые 3 недели, доцетаксел вводили в дозе 75 мг/м2 каждые 3 недели до признаков прогрессирования или непереносимой токсичности. Основными критериями эффективности были медианы времени до прогрессирования и общей продолжительности жизни. Анализ результатов проводили в зависимости от степени экспрессии PD-L1 (1-49% и >50% опухолевых клеток).

Для включения в исследование было скринировано 2699 больных, из них экспрессия PD-L1 диагностирована у 1475 (66%). В исследование были включены 1034 больных, большинство из которых были бывшими или активными курильщиками, аденокарцинома была наиболее частым морфологическим диагнозом, наличие мутации EGFR и транслокации АLK диагностировано у 9%. При медиане наблюдения 13,1 мес. медиана общей продолжительности составила 10,4 мес., 12,7 мес. и 8,5 мес. для пембролизумаба в дозе 2 мг/кг и 10 мг/кг и доцетаксела соответственно. Это соответствует снижению относительного риска смерти по сравнению с доцетакселом на 29% (HR=0,71, p=0,0008) при использовании пембролизумаба в дозе 2 мг/кг и 39% (HR=0,61, p<0,0001) при дозе 10 мг/кг. В группе больных с выраженной экспрессией PD-L1 (>50% опухолевых клеток) медиана продолжительности жизни составила 14,9 мес., 17,3 мес. и 8,2 мес. Разница в отдаленных результатах больных, получавших разные дозы пембролизумаба, была статистически недостоверной. Пембролизумаб был одинаково эффективен независимо от гистологического строения опухоли. Не было отмечено достоверного увеличения общей продолжительности жизни у больных с наличием мутации гена EGFR. Частота объективного эффекта составила 18% для пембролизумаба и 9% для доцетаксела. Продолжительность эффекта была дольше при назначении пембролизумаба (медиана не достигнута ни в одной дозовой группе) в сравнении с доцетакселом (медиана 6 мес.). Лечение пембролизумабом в низкой и высокой дозах обладало меньшей токсичностью (частота серьезных побочных эффектов 3-4 степени 13% и 16% соответственно) по сравнению с доцетакселом (35%).

Авторы сделали вывод о большей эффективности и меньшей токсичности пембролизумаба по сравнению с доцетакселом у больных НМРЛ с прогрессированием после цисплатин-содержащих комбинаций.

Результаты рассмотренных исследований представлены в таблице 1.

Таблица 1. Результаты рандомизированных исследования по сравнению ниволумаба и пембролизумаба с доцетакселом в качестве терапии второй линии у больных немелкоклеточным раком легкого.

  Частота объективного эффекта Медиана продолжительности жизни 1-годичная выживаемость Снижение риска смерти
Ниволумаб: плоскоклеточный рак, исследование CheckMate 017 [1]
Ниволумаб 20% 9,2 мес. 42% 41%
P<0.001
Доцетаксел 9% 6,0 мес. 24%
Ниволумаб: аденокарцинома, исследование CheckMate 057 [2]
Ниволумаб 19% 12,2 мес. 51% 27%
P=0,002
Доцетаксел 12% 9,4 мес. 39%
Пембролизумаб: немелкоклеточный рак легкого, исследование KEYNOTE-010 [3]
Пембролизумаб 2 мг/кг 18% 10,4 мес. 43,2% 29%
Пембролизумаб 10 мг/кг 18% 12,7 мес. 52,3% 39%
Доцетаксел 9% 8,5мес. 34,6%  

На основании результатов проведенных исследований FDA разрешило использовать ниволумаб и пембролизумаб в качестве терапии второй линии у больных НМРЛ на фоне прогрессирования после цисплатин-содержащих комбинаций. Это серьезный прорыв иммунотерапевтического направления в лечении солидных опухолей. Пусть никого не смущают пока еще скромные цифры объективного эффекта и общей выживаемости. Из опыта лечения меланомы с помощью моноклональных антител – ингибиторов контрольных точек иммунного ответа мы можем ожидать положительные результаты 5- и 10-летней выживаемости для тех немногочисленных пока больных НМРЛ, у кого был достигнут объективный эффект. Теперь необходимо увеличить число больных, отвечающих на лечение PD-1 ингибиторами. Возможно, что наличие экспрессии PD-L1 в опухоли поможет отбирать больных с максимальным шансом ответа на терапию. Возможно, комбинация моноклональных антител и химиотерапии способна повысить эффективность лечения. Первые исследования в этом направлении обнадеживают, но об этом следующей статье.

Ключевые слова: немелкоклеточный рак легкого, вторая линия, доцетаксел, ниволумаб, пембролизумаб, ингибиторы контрольных точек иммунного ответа.

Литература:

  1. Brahmer J, Reckamp KL, Baas P, et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced squamous-cell non-small-cell lung cancer. N. Engl. J. Med. 2015, 373: 123-135.
  2. Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L, et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer. N. Engl. J. Med. 2015, 373: 1627-1639.
  3. Herbst RS, Baas P, Kim DW, et al. Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): A randomised controlled trial. Lancet 2016, 387: 1540-1550.