Новости онкологии

14.12.2015

FDA одобрило алектиниб для лечения ALK-позитивного немелкоклеточного рака легкого

Рак легкого (РЛ) остается одним из самых распространенных злокачественных новообразований в мире, характеризующихся высокими показателями заболеваемости и смертности. По данным Национального института рака США (National Cancer Institute, NCI) в течение 2015 г. диагноз РЛ был установлен у 221 200 пациентов, из которых около 158 040 больных умерли от данного заболевания. Отсутствие симптомов на ранних стадиях болезни и онкологической настороженности у населения приводят к диагностике у большинства больных распространенного процесса.

В последние годы отмечается значительный прогресс в лечении метастатической формы немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), в том числе связанный с открытием одной уникальной мутации – ALK – киназы анапластической лимфомы (anaplastic lymphoma kinase). За счет нее происходит слияние гена белка ALK с другим геном под названием EML4 (echinoderm microtubule associated protein like 4). Это изменение вызывает непрерывную активацию рецептора ALK, что приводит к образованию злокачественной опухоли. Реанжировка гена ALK в опухолевых клетках НМРЛ обнаруживается приблизительно у 5% пациентов [1]. Практически все случаи перестройки гена ALK обнаружены у больных с аденокарциномой, большинство из которых младше 65 лет, мало или никогда не курили. Частота выявления перестроек ALK у некурящих больных НМРЛ составляет примерно 13-20%. Мутация ALK в опухолевых клетках НМРЛ является эксклюзивной и чаще всего исключает наличие мутаций генов EGFR или KRAS [1,2]. Знание этого факта позволяет грамотно проводить отбор пациентов с аденокарциномой легкого для тестирования на наличие перестроек гена ALK.

В августе 2011 года Управление по контролю над качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) одобрило использование препарата кризотиниб (Xalkori, Pfizer), ставшего первым препаратом для лечения больных местно-распространенным или метастатическим НМРЛ, у которых обнаружена патологическая экспрессия гена ALK [3]. За счет подавления ALK-гибридного белка кризотиниб блокирует передачу сигналов в ядро клеток, что приводит к остановке роста опухоли или к ее уменьшению. Несмотря на великолепный противоопухолевый эффект, продемонстрированный препаратом, его прием сопровождается развитием ряда побочных эффектов, которые плохо переносятся пациентами. Помимо этого, у большинства больных уже в течение первого года терапии наблюдается прогрессирование процесса, причем у 40% из них прогрессирование болезни отмечается за счет появления метастазов в головной мозг только [4]. Причинами резистентности к кризотинибу могут быть приобретенная мутация в активном центре тирозинкины ALK, препятствующая связыванию с препаратом, активация других сигнальных путей, компенсирующих ингибирование ALK, а также развитие метастатического поражения головного мозга, связанное с недостаточной способностью кризотиниба проникать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Что же делать больным с прогрессированием заболевания на фоне терапии кризотинибом? До недавнего времени последующей линии терапии не существовало.

11 декабря 2015 г. FDA был одобрен препарат алектиниб (Alecensa) производства компании Chugai/Hoffmann-La Roche [3]. Препарат, являющийся пероральным ингибитором ALK-гибридного белка, зарегистрирован для лечения ALK-позитивного метастатического НМРЛ у больных с прогрессированием заболевания или плохо переносящих терапию кризотинибом. Препарат назначается таблетированно в дозе 600 мг × 2 р/д.

Отличительной особенностью алектиниба является его способность ингибировать активные центры тирозинкиназы ALK даже при наличии мутации, ответственной за развитие резистентности к кризотинибу. Помимо этого, препарат может проникать через ГЭБ, создавая концентрацию, сравнимую с таковой в плазме крови. На основании этих данных в июне 2013 г. FDA присвоило алектинибу статус «прорыв в терапии» («breakthrough therapy designation»). Данный статус присваивается препаратам, предназначенным для лечения серьезных заболеваний, с целью ускорения разработки и рассмотрения заявок на их регистрацию и последующего обеспечения ими пациентов как можно скорее после их одобрения FDA. В сентябре 2014 г. алектиниб стал впервые доступен пациентам в Японии.

Одобрение FDA основано на результатах двух базовых исследований (NP28673 и NP28761), продемонстрировавших эффективность и безопасность применения препарата у больных метастатическим ALK-позитивным НМРЛ с прогрессированием заболевания после терапии кризотинибом.

Результаты обоих исследований были представлены на 51-й ежегодной конференции Американского общества клинических онкологов (ASCO) в этом году. О результатах исследования NP28673 доложил проф. Ou S-HI (University of California, Irvine), а результаты исследования NP28761 были представлены проф. Gandhi L (Dana Farber Cancer Institute, Boston) [5,6]. Помимо этого, дизайн и результаты исследований были подробно описаны проф. Тюляндиным С.А. (ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва) на сайте RosOncoWeb от 01.12.2015 г. [7]. В связи с этим в данной заметке они будут представлены кратко.

По результатам исследования NP28761 у 38% больных метастатическим ALK-позитивным НМРЛ с прогрессированием заболевания после терапии кризотинибом и принимавших алектиниб был зарегистрирован объективный ответ; медиана продолжительности ответа составила 7,5 мес. По результатам исследования NP28673 объективный ответ был зарегистрирован у 44% пациентов; медиана продолжительности ответа – 11,2 мес. Помимо этого, у 61% больных, принявших участие в обоих исследованиях и имевших метастатическое поражение головного мозга, был зафиксирован полный или частичный ответ очагов в головном мозге, продолжающийся в среднем 9,1 мес.

Среди нежелательных явлений чаще всего встречались слабость, задержка стула, периферические отеки, мышечная боль. Среди серьезных нежелательных явлений, связанных с применением алектиниба, отмечено повышение уровня печеночных ферментов, пневмония, увеличение уровня креатинфосфокиназы в крови и брадикардия.

Таким образом, данное одобрение не только расширило возможности терапии ALK-позитивного метастатического НМРЛ, но и вселило надежду как в больных, страдающих данным заболеванием, так и в онкологов, ежедневно сталкивающихся с данной патологией в своей клинической деятельности. В настоящее время проводится рандомизированное исследование III фазы ALEX, целью которого является сравнение эффективности кризотиниба и алектиниба у ранее нелеченных больных метастатическим НМРЛ с наличием транслокации ALK [8].

Источники:

  1. Rodiq SJ, Mino-Kenudson M, Dacic S, et al. Unique clinicopathologic features characterize ALK-rearranged lung adenocarcinoma in the western population. Clin Cancer Res. 2009; 15(16): 5216-5223.
  2. Takahashi T., Sonobe M., Kobayashi M., et al. Clinicopathologic features of non-small-cell lung cancer with EML4-ALK fusion gene. Ann Surg Oncol. 2010; 17: 889-897.
  3. Website FDA.
  4. Solomon BJ, Mok T, Kim DW, et al. PROFILE 1014 Investigators: first line crizotinib versus chemotherapy in advanced ALK-positive lung cancer. N. Engl. J. Med. 2014; 371: 2385-94.
  5. Ou S-HI, Ahn JS, Petris L, et al. Efficacy and safety of the ALK inhibitor alectinib in ALK+ non-small-cell lung cancer (NSCLC) patients who have failed prior crizotinib: an open-label, single-arm, global phase 2 study (NP28673). ASCO 2015. Abstract 8008.
  6. Gandhi L, Shaw A, Gadgeel SM, et al. A phase II, open-label, multicenter study of the ALK inhibitor alectinib in an ALK+ non-small-cell lung cancer (NSCLC) U.S./Canadian population who had progressed on crizotinib (NP28761). ASCO 2015. Abstract 8019.
  7. Тюляндин С.А. Алектиниб у больных немелкоклеточным раком легкого с транслокацией ALK и прогрессированием на фоне лечения кризотинибом.
  8. LEX Study: A Randomized, Phase III Study Comparing Alectinib With Crizotinib in Treatment-Naive Anaplastic Lymphoma Kinase-Positive Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Participants.