01.12.2015
ALK транслокация обнаруживается у 1-2% больных немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ), преимущественно у пациентов молодого возраста, женщин, с отсутствием или незначительным опытом курения. Наличие данного генетического нарушения приводит к образованию химерного белка с тирозинкиназной активностью. Препарат кризотиниб обладает способностью встраиваться в активные центры тирозинкиназы ALK и нарушать передачу пролиферативных сигналов, что сопровождается выраженным противоопухолевым эффектом. В рандомизированном исследовании у больных НМРЛ с транслокацией ALK назначение кризотиниба в сравнении с химиотерапией комбинацией цисплатина и пеметрекседа обеспечивало большую частоту объективных эффектов и более длительное время до прогрессирования (10,9 и 7,7 мес.). Однако, несмотря на начальный выраженный противоопухолевый эффект у большинства больных, уже в течение первого года терапии наблюдается прогрессирование процесса, причем у 40% из них прогрессирование болезни отмечается за счет появления метастазов в головной мозг только [1]. Причинами резистентности к кризотинибу может быть приобретенная мутация в активном центре тирозинкины ALK, препятствующая связыванию с препаратом, активация других сигнальных путей, компенсирующих ингибирование ALK, и появление метастазов в головной мозг в связи с недостаточной способностью кризотиниба проникать через гематоэнцефалический барьер. Таким образом, в случае развития резистентности нам нужен препарат, способный связываться с активными центрами тирозинкиназы ALK, несмотря на наличие добавочной мутации, и обладающий большей способностью проникать через гематоэнцефалический барьер.
Алектениб – пероральный ингибитор тирозинкиназы ALK производства компании Chugai/F.Hoffmann-La Roche, обладает способностью ингибировать активные центры тирозинкиназы ALK даже при наличии мутации, ответственной за развитие резистентности к кризотинибу. На экспериментальных моделях алектиниб продемонстрировал выраженную противоопухолевую активность при развитии резистентности к кризотинибу. Также была продемонстрирована способность алектиниба проникать через гематоэнцефалический барьер, создавая концентрацию, сравнимую с таковой в плазме. В рамках первой фазы была установлена клинически эффективная доза препарата: 600 мг внутрь 2 раза в день ежедневно [2].
Все вышесказанное послужило основанием для проведения второй фазы клинических испытаний препарата алектиниб у больных метастатическим НМРЛ с наличием транслокации ALK, c прогрессированием на фоне лечения кризотинибом [3]. В исследование включались больные, которые ранее получали цисплатин-содержащую химиотерапию. В исследование могли включаться больные с впервые или ранее выявленными метастазами в головной мозг, но без признаков прогрессирования после проведенной терапии. Основным критерием эффективности была частота объективного эффекта, вторичными критериями были токсичность, время до прогрессирования и общая выживаемость. Алектениб назначали в дозе 600 мг внутрь 2 раза в день ежедневно до признаков прогрессирования или серьезной токсичности. Разрешалось продолжать алектиниб после прогрессирования в случае, если лечащий доктор считает продолжение такого лечения полезным.
В исследование было включено 138 больных, из них 16 не имели очагов, оцениваемых по критериям RECIST. Таким образом, оценка объективного эффекта была проведена только у 122 больных. Метастазы в головной мозг были диагностированы у 84 (61%) больных, из которых 35 (42%) имели измеряемые по критериям RECIST очаги и у 61 (73%) больных ранее была проведена лучевая терапия на головной мозг. На момент включения в протокол химиотерапия была проведена 110 (80%) больным. Медиана продолжительности приема кризотиниба и частота объективного эффекта (частичные регрессии) составили 364 дня и 54% соответственно. Медиана перерыва между окончанием лечения кризотинибом и началом лечения алектинибом составила 15 дней.
Частота объективного эффекта при лечении алектинибом составила 50%: 44% для ранее получавших химиотерапию и 69% – без нее. Медиана продолжительности объективного эффекта составила 11,2 мес., а времени до прогрессирования – 8,9 (5,6-11,3) мес. На момент проведения анализа 24 из 138 больных умерли, 6-месячная выживаемость составила 87%. У 35 больных с измеряемыми метастазами в головной мозг объективный эффект был отмечен 20 (57%), из них у 7 – полный. Среди всех 84 больных с метастазами в головной мозг у 23 (27%) больных отмечено исчезновение метастазов, а медиана времени до прогрессирования метастазов в головном мозге составила 10,3 мес. У 10 (43%) из 23 больных, кто ранее не получал лучевую терапию на головной мозг, отмечена полная регрессия метастазов в головной мозг. При сроке наблюдения 12 месяцев у 33 (24%) больных отмечено прогрессирование метастазов в головной мозг, у 43 (33%) больных – прогрессия метастазов за пределами головного мозга и 9 больных умерли без признаков прогрессирования.
На момент проведения анализа медиана продолжительности приема алектиниба составила 27 (2-53) недель. Наиболее частыми побочными эффектами всех степеней были запоры (33%), слабость (26%) и периферические отеки (25%). Наиболее частым осложнением 3-4 степени была одышка (3%). У 29 (21%) больных потребовалось редукция дозы алектиниба, чаще всего обусловленная лабораторными нарушениями. Лечение было прекращено в связи с токсичностью у 11 (8%) больных, 4 (3%) пациента умерли на фоне лечения (перфорация кишки, тромбоэмболия легочной артерии, кровотечение и дыхательная недостаточность).
Проведенное исследование продемонстрировало высокую активность алектиниба у больных НМРЛ с транслокацией ALK и прогрессией на фоне приема кризотиниба. Этот эффект проявлялся независимо от ранее проведенной химиотерапии. Препарат продемонстрировал необычно высокую активность при наличии метастазов в головной мозг. Одновременно алектиниб обладает хорошей переносимостью. Таким образом, алектиниб – эффективный препарат для лечения кризотиниб-резистентных больных, особенно в случаях наличия метастазов в головной мозг. В настоящее время проводится рандомизированное исследование по сравнению кризотиниба и алектиниба у ранее нелеченных больных НМРЛ с наличием транслокации ALK.
Ключевые слова: немелкоклеточный рак легкого, транслокация ALK, кризотиниб, алектиниб.
Литература:
