Новости онкологии

01.12.2015

Алектениб у больных немелкоклеточным раком легкого с транслокацией ALK и прогрессированием на фоне лечения кризотинибом

Тюляндин Сергей Алексеевич Тюляндин Сергей Алексеевич
Заслуженный деятель науки РФ, главный научный сотрудник
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
председатель Российского общества клинической онкологии (RUSSCO),
профессор, доктор медицинских наук,
Москва


ALK транслокация обнаруживается у 1-2% больных немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ), преимущественно у пациентов молодого возраста, женщин, с отсутствием или незначительным опытом курения. Наличие данного генетического нарушения приводит к образованию химерного белка с тирозинкиназной активностью. Препарат кризотиниб обладает способностью встраиваться в активные центры тирозинкиназы ALK и нарушать передачу пролиферативных сигналов, что сопровождается выраженным противоопухолевым эффектом. В рандомизированном исследовании у больных НМРЛ с транслокацией ALK назначение кризотиниба в сравнении с химиотерапией комбинацией цисплатина и пеметрекседа обеспечивало большую частоту объективных эффектов и более длительное время до прогрессирования (10,9 и 7,7 мес.). Однако, несмотря на начальный выраженный противоопухолевый эффект у большинства больных, уже в течение первого года терапии наблюдается прогрессирование процесса, причем у 40% из них прогрессирование болезни отмечается за счет появления метастазов в головной мозг только [1]. Причинами резистентности к кризотинибу может быть приобретенная мутация в активном центре тирозинкины ALK, препятствующая связыванию с препаратом, активация других сигнальных путей, компенсирующих ингибирование ALK, и появление метастазов в головной мозг в связи с недостаточной способностью кризотиниба проникать через гематоэнцефалический барьер. Таким образом, в случае развития резистентности нам нужен препарат, способный связываться с активными центрами тирозинкиназы ALK, несмотря на наличие добавочной мутации, и обладающий большей способностью проникать через гематоэнцефалический барьер.

Алектениб – пероральный ингибитор тирозинкиназы ALK производства компании Chugai/F.Hoffmann-La Roche, обладает способностью ингибировать активные центры тирозинкиназы ALK даже при наличии мутации, ответственной за развитие резистентности к кризотинибу. На экспериментальных моделях алектиниб продемонстрировал выраженную противоопухолевую активность при развитии резистентности к кризотинибу. Также была продемонстрирована способность алектиниба проникать через гематоэнцефалический барьер, создавая концентрацию, сравнимую с таковой в плазме. В рамках первой фазы была установлена клинически эффективная доза препарата: 600 мг внутрь 2 раза в день ежедневно [2].

Все вышесказанное послужило основанием для проведения второй фазы клинических испытаний препарата алектиниб у больных метастатическим НМРЛ с наличием транслокации ALK, c прогрессированием на фоне лечения кризотинибом [3]. В исследование включались больные, которые ранее получали цисплатин-содержащую химиотерапию. В исследование могли включаться больные с впервые или ранее выявленными метастазами в головной мозг, но без признаков прогрессирования после проведенной терапии. Основным критерием эффективности была частота объективного эффекта, вторичными критериями были токсичность, время до прогрессирования и общая выживаемость. Алектениб назначали в дозе 600 мг внутрь 2 раза в день ежедневно до признаков прогрессирования или серьезной токсичности. Разрешалось продолжать алектиниб после прогрессирования в случае, если лечащий доктор считает продолжение такого лечения полезным.

В исследование было включено 138 больных, из них 16 не имели очагов, оцениваемых по критериям RECIST. Таким образом, оценка объективного эффекта была проведена только у 122 больных. Метастазы в головной мозг были диагностированы у 84 (61%) больных, из которых 35 (42%) имели измеряемые по критериям RECIST очаги и у 61 (73%) больных ранее была проведена лучевая терапия на головной мозг. На момент включения в протокол химиотерапия была проведена 110 (80%) больным. Медиана продолжительности приема кризотиниба и частота объективного эффекта (частичные регрессии) составили 364 дня и 54% соответственно. Медиана перерыва между окончанием лечения кризотинибом и началом лечения алектинибом составила 15 дней.

Частота объективного эффекта при лечении алектинибом составила 50%: 44% для ранее получавших химиотерапию и 69% – без нее. Медиана продолжительности объективного эффекта составила 11,2 мес., а времени до прогрессирования – 8,9 (5,6-11,3) мес. На момент проведения анализа 24 из 138 больных умерли, 6-месячная выживаемость составила 87%. У 35 больных с измеряемыми метастазами в головной мозг объективный эффект был отмечен 20 (57%), из них у 7 – полный. Среди всех 84 больных с метастазами в головной мозг у 23 (27%) больных отмечено исчезновение метастазов, а медиана времени до прогрессирования метастазов в головном мозге составила 10,3 мес. У 10 (43%) из 23 больных, кто ранее не получал лучевую терапию на головной мозг, отмечена полная регрессия метастазов в головной мозг. При сроке наблюдения 12 месяцев у 33 (24%) больных отмечено прогрессирование метастазов в головной мозг, у 43 (33%) больных – прогрессия метастазов за пределами головного мозга и 9 больных умерли без признаков прогрессирования.

На момент проведения анализа медиана продолжительности приема алектиниба составила 27 (2-53) недель. Наиболее частыми побочными эффектами всех степеней были запоры (33%), слабость (26%) и периферические отеки (25%). Наиболее частым осложнением 3-4 степени была одышка (3%). У 29 (21%) больных потребовалось редукция дозы алектиниба, чаще всего обусловленная лабораторными нарушениями. Лечение было прекращено в связи с токсичностью у 11 (8%) больных, 4 (3%) пациента умерли на фоне лечения (перфорация кишки, тромбоэмболия легочной артерии, кровотечение и дыхательная недостаточность).

Проведенное исследование продемонстрировало высокую активность алектиниба у больных НМРЛ с транслокацией ALK и прогрессией на фоне приема кризотиниба. Этот эффект проявлялся независимо от ранее проведенной химиотерапии. Препарат продемонстрировал необычно высокую активность при наличии метастазов в головной мозг. Одновременно алектиниб обладает хорошей переносимостью. Таким образом, алектиниб – эффективный препарат для лечения кризотиниб-резистентных больных, особенно в случаях наличия метастазов в головной мозг. В настоящее время проводится рандомизированное исследование по сравнению кризотиниба и алектиниба у ранее нелеченных больных НМРЛ с наличием транслокации ALK.

Ключевые слова: немелкоклеточный рак легкого, транслокация ALK, кризотиниб, алектиниб.

Литература:

  1. Solomon BJ, Mok T, Kim DW, et al. PROFILE 1014 Investigators: first line crizotinib versus chemotherapy in advanced ALK-positive lung cancer. N. Engl. J. Med. 2014, 371: 2385-94.
  2. Gadgeel SM, Ganghi L, Riely GJ, et al. Safety and activity of alectenib against systemic disease and brain metastases in patients with crizotinib-resistant ALK-rearranged non-small-cell lung cancer: results from the dose-finding portion of a phase 1/2 study. Lancet Oncol. 2014, 15: 1119-28.
  3. Ou S-HI, Ahn JS, De Petris L, et al. Alectinib in crizotinib-refractory ALK-rearranged non-small-cell lung cancer: a phase II global study. J.Clin. Oncol. 2015, 33, published ahead of print November 23, 2015.