Новости онкологии

31.07.2015

Трастузумаб: поиск оптимальной продолжительности адъювантного лечения у больных раком молочной железы с гиперэкспрессией HER-2

Тюляндин Сергей Алексеевич Тюляндин Сергей Алексеевич
Заслуженный деятель науки РФ, главный научный сотрудник
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
председатель Российского общества клинической онкологии (RUSSCO),
профессор, доктор медицинских наук,
Москва


Публикация исследования греческой группы HORG по оценке эффективности адъювантной химиотерапии и трастузумаба в течение 6 или 12 месяцев вновь оживили дискуссию об оптимальной продолжительности назначения трастузумаба [1]. Эта дискуссия остается актуальной для России, где по данным компании Hoffmann-La Roche количества проданного герцептина достаточно для лечения примерно 25% больных с амплификацией HER-2 от числа нуждающихся в препарате. Понятно, что уменьшение продолжительности лечения в два раза ровно на столько же увеличит число больных, получивших лечение. Другой причиной уменьшения продолжительности введения трастузумаба является его кардиотоксичность, частота которой увеличивается с увеличением продолжительности введения.

Исследование FinHER породило надежду, что короткий курс адъювантного назначения трастузумаба (в течение 9 недель) совместно с химиотерапией снижает относительный риск прогрессирования по сравнению с химиотерапией на 58% [2]. Это снижение примерно соответствует тому, что было получено в больших рандомизированных исследованиях по сравнению адъювантной химиотерапии только и в сочетании с трастузумабом в течение 12 месяцев. Например, в исследовании HERA зарегистрировано снижение относительного риска прогрессирования на 34% в группе адъювантной химиотерапии и трастузумаба в течение 12 месяцев по сравнению с химиотерапией только [3].

Первым опубликованным рандомизированным исследованием по сравнению трастузумаба в течение 6 месяцев и 12 месяцев при проведении адъювантной химиотерапии было французское исследование PHARE [4]. В это исследование были включены 3380 больных с амплификацией HER-2, которые получали трастузумаб одновременно с химиотерапией или после ее окончания. Разрешались различные режимы химиотерапии (комбинация антрациклинов и таксанов, только антрациклин-содержащие и только таксан-содержащие, без таксанов и антрациклинов), но при условии не менее 4 курсов. Больные при рандомизации были стратифицированы по времени назначения трастузумаба (одновременно с химиотерапией, последовательно), содержанию рецепторов эстрогенов (положительные, отрицательные) и исследовательскому центру. Статистическая гипотеза основывалась на предположении, что 6 месяцев трастузумаба не хуже (non-inferior) 12 месяцев введения препарата. Для этого считалось приемлемым, если абсолютная разница в 2-летней безрецидивной выживаемости не превысит 2%. При медиане наблюдения 42,5 месяца 2-летняя безрецидивная выживаемость составила 93,8% и 91,1% в группе 12 месяцев и 6 месяцев трастузумаба соответственно. Разница составила 2,7%, что не позволяет утверждать, что более короткое по срокам введение трастузумаба не хуже 12-месячного. Авторы отметили увеличение частоты кардиотоксичности с 1,9% до 5,9% при увеличении продолжительности введения трастузумаба с 6 до 12 месяцев. Был проведен подгрупповой анализ, который выявил, что наибольший выигрыш от увеличения продолжительности введения получили больные при последовательном назначении химиотерапии и трастузумаба и размере первичной опухоли более 2 см. При одновременном назначении химиотерапии и трастузумаба более длительное его введение было эффективнее у больных с положительными рецепторами эстрогенов, у больных с отрицательными рецепторами разница между 6 и 12-месячным введением трастузумаба была минимальна.

В последующем был проведен дополнительный анализ исследования PHARE с целью сравнения эффективности короткого и стандартного введения трастузумаба в зависимости от прогноза больных [5]. В качестве критерия эффективности была выбрана 3-летняя выживаемость без отдаленных метастазов. Для этого был проведен однофакторный, а затем многофакторный анализ больных, включенных в исследование, и обнаружено, что наличие метастазов в подмышечных лимфоузлах (N0, N1 и N2) и размер первичной опухоли (T1 и T2-3) достоверно влияют на показатели выживаемости без отдаленных метастазов. В зависимости от данных характеристик все больные были разделены на прогностические группы и в рамках каждой группы произведена оценка 3-летней выживаемости без отдаленных метастазов в зависимости от продолжительности введения трастузумаба. Было показано, что больные с I-IIA стадиями имеют хороший прогноз за счет низкой частоты развития отдаленных метастазов и практически одинаковые результаты, независимо от продолжительности введения трастузумаба. У больных с IIB-III стадиями отмечается существенное увеличение частоты отдаленного метастазирования и имеется тенденция лучших результатов при длительном назначении трастузумаба.

В греческое исследование была включена 481 больная, получавшая дозоуплотненную адъювантную химиотерапию (FEC700/75/700 мг/м2 4 цикла, затем доцетаксел 75 мг/м2 4 цикла каждые 2 недели с поддержкой Г-КСФ) с назначением трастузумаба одновременно с доцетакселом в течение 6 или 12 месяцев. Статистическая теория базировалась на предположении, что 6 месяцев введения трастузумаба не хуже 12 месяцев. Для подтверждения этого разница в абсолютных цифрах между показателем 3-летней безрецидивной выживаемости не должна превышать 8%, а величина относительного риска не должна превышать 1,53 (HR=1,53). При медиане наблюдения более 47 месяцев 3-летняя безрецидивная выживаемость составила 95,7% и 93,3% в группах 12 и 6 месяцев трастузумаба соответственно (HR=1,57, p=0,137). В связи с выходом относительного риска развития прогрессирования за установленный показатель 1,53 не подтверждается гипотеза, что 6-месячное введение трастузумаба не хуже 12-месячного. Общая выживаемость и частота кардиотоксичности не отличались в обеих группах. При подгрупповом анализе отмечено отсутствие выигрыша от назначения 12-месячного введения трастузумаба у больных с негативными рецепторами эстрогенов и почти достоверный выигрыш при положительных рецепторах.

Таким образом, уже второе исследование подтвердило, что стандартной продолжительностью трастузумаба при адъювантной терапии является его введение в течение 12 месяцев. Проходящие в настоящее время исследования PERSEPHONE, SHORT-HER, SOLD должны предоставить новые сведения об оптимальной продолжительности адъювантного лечения трастузумабом. Однако в нашей действительности врач часто стоит перед дилеммой – назначить трастузумаб одной больной в течение 12 месяцев или двум больным в течение 6 месяцев. Можно ли это сделать, не ухудшив результаты лечения? Анализ проведенных исследований показывает, что для получения наилучших результатов надо стремиться назначать одновременно химиотерапию и трастузумаб. Для этого подходят схемы с последовательным назначением антрациклин-содержащих комбинаций (например AC 60/600 мг/м2 каждые 3 недели 3-4 курса) с последующим назначением таксанов (паклитаксел 175 мг/м2 или доцетаксел 75-80 мг/м2 каждые 3 недели 3-4 курса). В этом случае трастузумаб назначают одновременно с таксанами с последующим продолжением. Для больных с I стадией уместно в качестве адъювантной терапии назначении паклитаксела еженедельно в дозе 80 мг/м2 в течение 12 недель с одновременным введением трастузумаба и его продолжением после окончания химиотерапии. При одновременно назначении химиотерапии и трастузумаба у больных с I-II стадиями возможно сокращение сроков введения трастузумаба с 12 до 6 месяцев без потери эффективности терапии по данным исследования PHARE. У больных с отрицательными рецепторами независимо от стадии болезни возможно сокращение продолжительности трастузумаба, в то время как при положительных рецепторах такое сокращение приведет к ощутимому ухудшению результатов по данным исследований PHARE и группы HORG. Это имеет под собой следующее обоснование. Известно, что трастузумаб усиливает эффект как химиотерапии, так и гормонотерапии и обладает скромной противоопухолевой активностью при монотерапии. Поэтому у больных с отрицательными рецепторами наибольший выигрыш будет достигаться на этапе одновременного применения химиотерапии и трастузумаба, который занимает 4-6 месяцев в зависимости от режима химиотерапии, и дальнейшее продолжение монотерапии трастузумабом может обусловить минимальный выигрыш. У больных с положительными рецепторами эффект адъювантного лечения в равной степени зависит как от начальной химиотерапии, так и последующего длительного назначения гормонотерапии. Поскольку трастузумаб способен потенциировать противоопухолевый эффект обоих видов системной терапии, то его отмена на этапе гормонотерапии в интервале 6-12 месяцев может серьезным образом ухудшить результаты лечения. Это и было подтверждено при проведении подгрупповых анализах обоих исследований.

И еще. Сегодняшняя российская клиническая практика показывает, что в условиях ограниченного доступа к трастузумабу его чаще назначают больным с метастатическим процессом и реже в качестве адъювантной терапии. При лечении метастатических больных раком молочной железы добавление трастузумаба улучшает результаты химиотерапии гормонотерапии, увеличивает продолжительность жизни, но лишь единичные больные демонстрируют 3- и 5-летнюю продолжительность жизни. Трастузумаб на этапе адъювантной терапии демонстрирует гораздо большую эффективность, снижая риск развития рецидива на 35-50% по данным многочисленных рандомизированных исследований. Поэтому для улучшения результатов лечения и снижения смертности от рака молочной железы важно обеспечить трастузумабом всех больных операбельным раком молочной железы с гиперэкспрессией HER-2 при проведении адъювантной терапии. В этом может помочь уменьшение продолжительности введения трастузумаба с 12 до 6 месяцев у пациентов, для которых не было продемонстрировано существенной разницы в результатах при применении короткого и длинного курса лечения трастузумабом.

Какие же выводы можно сделать на основании опубликованных исследований?

  1. Стандартным остается назначение трастузумаба в течение 12 месяцев.
  2. Надо стремиться к одновременному назначению трастузумаба с адъювантной химиотерапией.
  3. При условии одновременного назначения адъювантной химиотерапии и трастузумаба в наименьшей степени от сокращения продолжительности лечения трастузумабом c 12 до 6 месяцев пострадают больные с ранними (I-IIА) стадиями и отрицательными рецепторами в опухоли.
  4. Сокращение продолжительности трастузумаба показано больным с изначально сниженной сократительной функцией миокарда или ее снижением на этапе совместного применения химиотерапии и трастузумаба.

Ключевые слова: : рак молочной железы, гиперэкспрессия HER-2, трастузумаб.

Литература:

  1. Mavroudis D., Saloustros E., Malamos N. et al. Six versus twelve months of adjuvant trastuzumab in combination with dose-dense chemotherapy for women with HER2-positive breast cancer: a multicenter randomized study by the Hellenic Oncology Research Group (HORG). Ann. Oncol. 2015; 26: 1333-1340.
  2. Joensuu H., Kellokumpu-Lehtinen P.L., Bono P. et al. Adjuvant docetaxel or vinorelbine with or without trastuzumab for breast cancer. N. Engl. J. Med. 2006; 354: 809-820.
  3. Piccart-Gebhart M.J., Procter M., Leyland-Jones B. et al. Trastuzumab after adjuvantchemotherapy in HER2-positive breast cancer. N. Engl. J. Med. 2005; 353: 1659-1672.
  4. Pivot X., Romieu G., Debled M. et al. 6 months versus 12 months of adjuvant trastuzumab for patients with HER2-positive early breast cancer (PHARE): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013; 14: 741-748.
  5. Kramar A., Bachelot T., Madrange N. et al. Trastuzumab duration effect withinpatient prognostic subgroups in the PHARE trial. Ann. Oncol. 2014; 25:1563-1570.