Новости Общества

СТАРТУЕТ ТЕСТИРОВАНИЕ ИЗМЕНЕНИЙ ГЕНА ALK ПРИ НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНОМ РАКЕ ЛЕГКОГО В РАМКАХ ПРОГРАММЫ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКОЙ ДИАГНОСТИКИ RUSSCO


С 4 сентября 2013 года официально стартует тестирование гена ALK при немелкоклеточном раке легкого в рамках Программы Российского общества клинической онкологии «Совершенствование молекулярно-генетической диагностики с целью повышения эффективности противоопухолевого лечения злокачественных опухолей».
В рамках Программы продолжает проводиться определение изменений генов EGFR при немелкоклеточном раке легкого и KRAS - в случае колоректального рака.


ПРИНЯТЬ УЧАСТИЕ В ПРОГРАММЕ


10 вопросов и ответов об ALK и терапии ALK-позитивного рака легкого


1. Для чего нужно выявлять перестройки гена ALK при распространенном немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ)?

Тестирование образцов опухоли НМРЛ позволяет выделить группу пациентов с перестройкой гена ALK для назначения им эффективной целевой терапии кризотинибом, и уже сегодня реализовать концепцию персонализированного лечения пациента с НМРЛ в зависимости от генетического профиля его опухоли.

2. Как часто наблюдается перестройка гена ALK при НМРЛ?

Реанжировка гена ALK (киназы анапластической лимфомы) в опухолевых клетках немелкоклеточного рака легких (НМРЛ) обнаруживается приблизительно у 5% пациентов (Rodig, 2009).

3 В какой группе больных чаще выявляется перестройка гена ALK?

Практически все случаи перестройки гена ALK обнаружены у больных с аденокарциномой, большинство из которых были младше 65 лет, никогда или мало курили. Частота выявления перестроек ALK у некурящих больных НМРЛ составляет примерно 13-20%. Мутация ALK в опухолевых клетках НМРЛ является эксклюзивной и чаще всего исключает наличие мутаций генов EGFR или KRAS (Takahashi, 2010; Rodig, 2009). Знание этого факта позволяет грамотно проводить отбор пациентов с аденокарциномой легкого для тестирования на наличие перестроек гена ALK.

4. Какой метод тестирования является стандартным?

Золотым стандартом выявления перестроек гена ALK является флуоресцентная гибридизация in situ (FISH), которая позволяет распознать все виды перестроек гена ALK вне зависимости от второго гена партнера.

5. Какую мутацию нужно считать таргетной?

При НМРЛ наиболее часто выявляется химерный ген EML4/ALK, который образуется в результате инверсии короткого плеча 2-й хромосомы - inv(2)(p21p23) c последующим соединением экзонов 1-13 EML с экзонами 20-29 ALK (Soda, 2007). Как правило, в формировании транскрипта химерного гена участвует 20 (редко – 19) экзон ALK. Точка разрыва EML4 гораздо разнообразнее – описано как минимум 11 видов химерного транскрипта в зависимости от экзона этого гена, принимающего участие в его формировании (Crystal, 2012).

Доказано, что все виды EML4/ALK обладают одинаково выраженным онкогенным потенциалом, однако, чувствительность различных видов химерного протеина к блокаторам тирозинкиназ может быть различной. Такие данные были получены при исследованиях in vitro, подтверждения этому in vivo пока нет (Heuckmann, 2012). Известны также другие гены-партнеры ALK (KIF5B, TGF, KLC1) обнаруживаемых не более в 10% случаях.

6. Что такое кризотиниб?

Кризотиниб является новым целевым препаратом, селективно ингибирующим тирозинкиназы ALK, MET и ROS. За счет подавления ALK-гибридного белка блокируется передача сигналов в ядро клеток, что приводит к остановке роста опухоли или к ее уменьшению (Chiarle, 2008; Zou, 2007).

7. Какие результаты показал кризотиниб в доклинических исследованиях?

В доклинических исследованиях действие кризотиниба было проверено на 600 опухолевых линиях, служившими моделями самых разнообразных злокачественных новообразований. Было обнаружено, что кризотиниб подавляет рост лишь нескольких опухолей экспрессирующих ALK - анапластической крупноклеточной лимфомы, НМРЛ и нейробластомы (McDermott, 2008).

Экспериментальная модель с использованием ксенотрансплантата анапластической крупноклеточной лимфомы Karpas299 у мышей с тяжелым комбинированным иммунодефицитом из линии Beige показала, что назначение кризотиниба в дозе 100 мг/кг/сут в течение 15 дней привело к полной регрессии всех опухолей. На этой модели был продемонстрирован дозозависимый эффект кризотиниба, который реализовался через апоптоз клеток опухоли путем активации каспазы-3 (Christensen, 2007).

8. Какие результаты показал кризотиниб в клинических исследованиях?

I и II фазы клинического исследования.

Изначально, кризотиниб вошел в первую фазу клинического исследования в 2006 году, как высокоселективный ингибитор MEK, хотя его ингибирующая активность по отношению к ALK была уже известна (Christensen, 2007). Эскалация доз кризотиниба происходила по стандартной схеме "3+3". Ко II фазе клинического исследования была рекомендована доза кризотиниба, равная 250 мг, принимаемого дважды в сутки (Zou, 2007).

Первые данные о клинической эффективности кризотиниба при НМРЛ были представлены в 2009 году, когда у 10 из 19 (53%) пациентов с ALK-положительным НМРЛ был достигнут объективный ответ со стороны опухоли (Kwak, 2009).

Высокая эффективность кризотиниба при ALK позитивном НМРЛ была подтверждена в ходе I и II фазы клинических исследований - PROFILE 1001 и PROFILE 1005 (Camidge, 2011; Crinò, 2011), результаты которых позволили беспрецедентно быстро пройти процедуру одобрения FDA  и зарегистрировать кризотиниб для клинического применения. Последние данные этих исследований суммированы в таблице 1 (Camidge, 2012; Kim, 2012).

Таблица 1. Результаты I и II фазы клинических исследований у пациентов с ALK-позитивным НМРЛ.


PROFILE 1001 - I фаза
n=143

PROFILE 1005 - II фаза
n=259 (из 901)

Кол-во

%

Кол-во

%

Полный ответ

3

2

4

2

Частичный ответ

84

58,8

151

58

Стабилизация заболевания

31

21,7

69

27

Прогрессирование заболевания

6

4,2

19

7

Частота объективных ответов

87

60,8

155

60

Длительность ответа, медиана

49,1 нед.

11 мес.

Длительность лечения до ответа, медиана

7,9 нед.

6 мес.

PFS, медиана

9,7 мес.
(95% ДИ: 7,7,- 12,8)

8 мес.
(95% ДИ: 7 - 10)

PFS, медиана, кризотиниб в 1-й линии терапии

PFS, медиана, кризотиниб во 2-й линии терапии

18,3 мес.
(n=24)

9,2 мес.
(n=125)


6-мес OS

12-мес OS

87,9%
(95% ДИ: 81,3 - 92,3)
74,8%
(95% ДИ: 88,4 - 81,5)


PFS - выживаемость без прогрессирования, OS - общая выживаемость

III фаза клинического исследования

В рандомизированное сравнительное исследование III фазы было включено 347 пациентов с ALK-позитивным локально распространенным или метастатическим НМРЛ, которые получили в первой линии химиотерапию на основе препаратов платины. Реанжировку ALK определяли с помощью флюоресцентной гибридизации in situ (FISH).  Пациенты были разделены в соотношении 1:1 на 2 группы. Первой группе (n=173) перорально назначался кризотиниб по 250 мг дважды в день на протяжении 3-х недельного цикла, второй (n=174) – внутривенная химиотерапия с использованием пеметрекседа (n=99) в дозе 250 мг/м2 или доцетаксела (n=72) в дозе 75 мг/м2 однократно в первый день 3-х недельного цикла.

Частота ответов опухоли на проводимое лечение было в несколько раз выше при назначении кризотиниба по сравнению с химиотерапией (p < 0,001) (Таб.2).

Таб. 2. Частота ответов и выживаемость пациентов по результатам 3-й фазы клинического исследования кризотиниб против химиотерапии во 2-линии.


Кризотиниб
n=173

Химиотерапия
n=174

Кол-во

%

Кол-во

%

Полный ответ

1

1

0

0

Частичный ответ

112

65

34

20

Стабилизация заболевания

32

18

63

36

Прогрессирование заболевания

11

6

60

34

Невозможно оценить

17

10

17

10

Частота объективных ответов

113

65

34

20

PFS, медиана (мес)

7,7 мес.
(95% ДИ 6,0 - 8,8)

3,0 мес.
(95% ДИ 2,6 - 4,3)

OS, медиана (мес)***

20,3 мес.

22,8 мес.

PFS - выживаемость без прогрессирования, OS - общая выживаемость
*** Показатели OS на момент анализа не "созрели" и были трудно интерпретируемы, т.к. большая часть пациентов из группы химиотерапии после прогрессии заболевания получали кризотиниб, что привело к смешению групп.

Показатели медианы PFS для группы кризотиниба составили 7,7 мес. (95% ДИ от 6,0 до 8,8 мес.), для группы химиотерапии – 3,0 мес. (95% ДИ, от 2,6 до 4,3 мес.). Риск прогрессии заболевания или смерти был в 2 раза ниже в группе кризотиниба (отношение рисков – ОР = 0,49; 95% ДИ от 0,37 до 0,64). Различия между группами были статистически значимы ( p < 0,001). После сравнения PFS по подгруппам, кризотиниб показал значимое преимущество в эффективности, как в сравнении с пеметрекседом (ОР = 0,59; 95% ДИ от 0,43 до 0,80, p < 0,001), так и в сравнении с доцетакселом (ОР = 0,30; 95% ДИ от 0,21 до 0,43, p < 0,001).

9. Показания к назначению кризотиниба на основании инструкции

Назначение кризотиниба показано пациентам с местно-распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легких (НМРЛ), у которых обнаружена патологическая экспрессия гена киназы анапластической лимфомы (ALK).

10. Наиболее частые побочные эффекты терапии кризотинибом.

Наиболее частыми побочными эффектами на фоне приема кризотиниба были:

  • нарушение зрения у 58% пациентов в виде диплопии, фотопсии, неясного зрения, снижения остроты зрения и др.
  • со стороны ЖКТ: тошнота - 41%, рвота - 54%, диарея - 42%, запор - 29%
  • со стороны нервной системы: невропатия - 11%, головокружение - 15%, дисгевзия - 13%
  • усталость - 22%
  • периферические отеки - 27%
  • повышение концентрации аланинаминотрансферазы у 14% пациентов  (до 3 - 4 степени у 5% пациентов)
  • сыпь - 11%
  • нейтропения - 10%

Большинство из побочных эффектов 3-4 степени разрешались после отмены приема кризотиниба (Camidge, 2011; Crinò, 2011).

Литература:

Rodig SJ, Mino-Kenudson M, Dacic S, et al. Unique clinicopathologic features characterize ALK-rearranged lung adenocarcinoma in the western population. Clin Cancer Res 2009; 15:5216.

Takahashi T, Sonobe M, Kobayashi M, et al. Clinicopathologic features of non-small-cell lung cancer with EML4-ALK fusion gene. Ann Surg Oncol 2010; 17:889.

Heuckmann JM, Balke-Want H, Malchers, et al. Differential protein stability and ALK inhibitor sensitivity of EML4-ALK fusion variants. Clin Cancer Res 2012;18:4682–90.

Chiarle R, Voena C, Ambrogio C, et al. The Anaplastic Lymphoma Kinase in the Pathogenesis of Cancer. Nat Rev Cancer. 2008;8(1):11-23

McDermott U, Iafrate AJ, Gray NS, et al. Genomic alterations of anaplastic lymphoma kinase may sensitize tumors to anaplastic lymphoma kinase inhibitors. Cancer Res. 2008;68:3389–95

Zou HY, Li Q, Lee JH, et al. An Orally Available Small-Molecule Inhibitor of c-MET, PF 2341066, Exhibits Cytoreductive Antitumor Efficacy through Antiproliferative and Antiangiogenic Mechanisms. Cancer Res. 2007;67:4408-4417.

Camidge DR, Bang Y, Kwak EL et al. Progression-free survival (PFS) from a  Phase I study of crizotinib (PF-02341066) in patients with ALK-positive non-small cell lung cancer (NSCLC). J. Clin. Oncol. 29 (2011) (Abstract 2501).

Crinò L, Kim D, Riely GJ et al. Initial Phase II results with crizotinib in advanced ALK-positive non-small cell lung cancer (NSCLC): PROFILE 1005. J. Clin. Oncol. 29 (2011) (Abstract 7514).

Shaw AT, Kim DW, Nakagawa K, et al. Crizotinib versus Chemotherapy in Advanced ALK-Positive Lung Cancer. N Engl J Med. 2013 Jun 1.

Camidge DR, Bang YJ, Kwak EL, et al. Activity and safety of crizotinib in patients with ALK positive non-small-cell lung cancer: updated results from a phase 1 study. Lancet Oncol. 2012 Oct;13(10):1011-9.

Solomon B, Varella-Garcia M, Camidge DR. ALK gene rearrangements. A new therapeutic target in a molecularly defined subset of non-small cell lung cancer. J. Thorac. Oncol. 4, 1450-1454 (2009).

Christensen JG, Zou HY, Arango ME, et al. Cytoreductive antitumor activity of PF-2341066, a novel inhibitor of anaplastic lymphoma kinase and c-Met, in experimental models of anaplastic large-cell lymphoma. Mol Cancer Ther 2007; 6:3314.

Kwak EL, Camidge DR, Clark J et al. Clinical activity observed in a Phase I dose escalation trial of an oral c-met and ALK inhibitor, PF-02341066. J. Clin. Oncol. 27, 15s (2009) (Abstract 3509).

Kim D, Ahn M, Shi Y et al. Results of a global phase II study with crizotinib in advanced ALK-positive non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7533).

Soda M, Choi YL, Enomoto M, et al. Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer. Nature. 2007;448(7153):561–566.

Crystal AS, Show AT. Variants on a Theme: A Biomarker of Crizotinib Response in ALK-Positive Non–Small Cell Lung Cancer? Clin Cancer Res 2012; 18(17):4479-81