Изменение закона по изучению препаратов биологического происхождения, являющихся аналогами оригинальных препаратов, является важнейшей задачей Российского общества клинической онкологии. RUSSCO неоднократно поднимало этот вопрос перед медицинской общественностью. О проблеме мы писали в газете (выпуск 8/2011).
В декабре специальная комиссия Министерства здравоохранения и социального развития РФ рассматривала вопрос об изменении положений по изучению биоаналогов. Перед обществом комиссией были поставлены вопросы: как правильно дать определение биоаналогу? какие доклинические исследования должны проходить биоаналоги? какой дизайн клинических исследований должен быть? нужно ли проводить сравнительные исследования биоаналога и оригинального препарата или стоит ограничиться нерандомизированным исследованием? Эти и другие вопросы обсуждались на специальных заседаниях Общества. В результате рассмотрения в Минздравсоцразвития были предложены следующие Положения по изучению биоаналогов в онкологии:
Проект административного регламента по государственной регистрации
воспроизведенных биологических лекарственных средств, применяемых в онкологии
Глава 1. Основные понятия, используемые в настоящем административном регламенте
Биологическое лекарственное средство – лекарственное средство, активной субстанцией которого является вещество белковой структуры, полученное или выделенное из биологического источника, в том числе при помощи одного или нескольких перечисленных биотехнологических методов: технология рекомбинантной ДНК; контролируемая экспрессия генов, кодирующих выработку биологически активных белков; методы гибридом и моноклональных антител и проч.
Воспроизведенное биологическое лекарственное средство (биоаналог)– биологическое лекарственное средство, поступившее в обращение после истечения срока действия исключительных патентных прав на оригинальное биологическое лекарственное средство, которое содержит ту же активную субстанцию или комбинацию активных субстанций в той же лекарственной форме, что и оригинальное биологическое лекарственное средство. Также к данной категории относятся биологические лекарственные средства (в том числе и исходно оригинальные), уже получившие регистрацию ранее, в случае, если в технологии их производства произошли существенные изменения.
Референтное лекарственное средство – оригинальное биологическое лекарственное средство, зарегистрированное на территории Российской Федерации в соответствии с существующими нормативными требованиями, которое должно использоваться в качестве препарата сравнения для всех доклинических и клинических исследований воспроизведенного биологического лекарственного средства.
Глава 2. Необходимость в сравнительных исследованиях воспроизведенного и референтного лекарственных средств в онкологии
Структура воспроизведенных биологических лекарственных средств слишком сложна, чтобы на основании какого-либо из доступных методов исследования можно было однозначно судить об их структурной и фармакологической идентичности и полной взаимозаменяемости с референтным лекарственным средством, уже получившим регистрацию ранее.
В связи с этим для регистрации воспроизведенных биологических лекарственных средств необходимы особые доклинические и клинические испытания, отличающиеся от исследований, требуемых для регистрации других категорий воспроизведенных лекарственных средств. Вопрос о необходимости особых подходов к регистрации других биологических препаратов (не отвечающих вышеприведенному определению биоаналогов) с использованием нижеописанной процедуры должен решаться индивидуально с привлечением специалистов. Результатом подобных испытаний является заключение о наличии или отсутствии схожести референтного и воспроизведенного биологического лекарственного средства, достаточной для того, чтобы не зарегистрировать воспроизведенный продукт по тем же показаниям и с той же инструкцией по применению, что и оригинальный продукт (т.е. заключения о том, что данный продукт обладает схожей клинической эффективностью и безопасностью, что и ранее зарегистрированный оригинальный препарат).
Подобные исследования требуются в случае, если:
Глава 3. Клинические исследования воспроизведенных биологических лекарственных средств в онкологии
3.1. Все клинические исследования должны изучать характеристики воспроизведенного биологического лекарственного средства только в сравнении с референтным лекарственным средством. Необходимо доказать эквивалентность воспроизведенного лекарственного средства и референтного препарата по следующим характеристикам: фармакокинетика, фармакодинамика, иммуногенность, безопасность и эффективность. Исследования фармакокинетики, фармакодинамики, иммуногенности и безопасности проводятся в обязательном порядке, решение о необходимости исследования эффективности принимается по их результатам.
3.2. Сравнение фармакокинетики, фармакодинамики, иммуногенности и безопасности воспроизведенного биологического лекарственного средства и референтного препарата.
3.2.1. Фармакокинетика.
Сравнение фармакокинетики (ФК) следует проводить до изучения клинической эффективности, руководствуясь Методическими указаниями Министерства здравоохранения и социального развития РФ "Проведение качественных исследований биоэквивалентности лекарственных средств" (2004).
Основной целевой параметр исследования определяется типом биологического лекарственного средства и особенностями фармакокинетики. Рекомендуется определять такие фармакокинетические показатели, как AUC, Cmax, Cthrough. Другие фармакокинетические параметры, такие как клиренс и период полужизни препарата, также следует определять, но представлять результаты их исследования можно в описательном виде.
Если известно, что у референтного препарата равновесная концентрация достигается только через определенное время (после несколько введений препарата), то в качестве целевого показателя следует выносить фармакокинетические параметры, отражающие достижение равновесного состояния (AUCss, Cmaxss, Cthroughss steady state).
В случаях, когда известно, что вариабельность фармакокинетических параметров для референтного лекарственного средства постоянно высока, возможно проведение клинического исследования эффективности на первом этапе, но оно должно иметь достаточную статистическую силу для подтверждения фармакокинетической эквивалентности воспроизведенного биологического лекарственного средства и референтного препарата.
3.2.2. Фармкодинамика (ФД).
Фармакодинамические параметры в исследовании определяются типом биологического препарата, его механизмом действия, нозологией. Объединение в одном исследовании определения фармакокинетических и фармакодинамических параметров может дать информацию о взаимосвязи концентрации препарата и эффекта терапии. Оценку фармакокинетики и фармакодинамики биоаналога следует всегда проводить в рамках сравнительных исследованиях в параллельных группах с референтным препаратом.
3.2.3. Иммуногенность.
Иммуногенность должна быть всегда оценена при изучении воспроизводимого биологического лекарственного средства. Необходимой является оценка как лабораторных признаков иммуногенности (образование нейтрализующих антител), так и клинических признаков (инфузионные реакции, анафилаксия и т.д.). Для оценки наличия нейтрализующих антител необходимо использовать достаточную палитру тестов, позволяющую определить нейтрализующие антитела как к действующим, так и к другим эпитопам активной субстанции. Период испытаний должен быть достаточным для выявления отсроченной иммуногенности. При длительном применении препарата рекомендуется оценка иммуногенности в течение 1 года. Определение иммуногенности для моноклональных антител следует производить через 6-7 периодов полужизни препарата, чтобы минимизировать его воздействие на результаты исследования.
3.2.4. Безопасность.
В клинических исследованиях необходимо продемонстрировать сопоставимый профиль безопасности с референтным лекарственным средством. Оценка безопасности воспроизведенных биологических лекарственных средств должна быть продолжена на непрерывной основе и в течение пострегистрационной фазы, длительность которой определяется характером биологического препарата, но не менее 6 месяцев. Изучение безопасности проводится по утвержденным требованиям.
3.2.5. Дизайн исследования и число больных в исследовании для оценки фармакокинетической эквивалентности воспроизведенного биологического лекарственного средства и референтного препарата.
3.2.5.1. Единственный допустимый дизайн исследования биоэквивалентности препаратов – рандомизированное сравнительное исследование двух параллельных групп (биоаналога и референтного препарата), желательно двойное слепое.
3.2.5.2. Расчет выборки производится исходя из необходимости доказать, что 90%-ный доверительный интервал популяционных средних ФК показателей воспроизведенного биологического препарата входит в допустимый интервал [80.00%, 125.00%] от аналогичных ФК показателей референтного препарата. Учитывая возможную потерю данных 10% больных, приблизительное количество пациентов в данном исследовании должно составлять около 50-60 человек в каждой группе. Такое количество пациентов позволит доказать фармакокинетическую, фармакодинамическую эквивалентность воспроизведенного биологического лекарственного средства и референтного препарата и одновременно позволяет оценить иммуногенность и безопасность биоаналога. Однако объем выборки не позволяет с достаточной статистической силой подтвердить сопоставимую эффективность биоаналога и референтного препарата. Клинические исследования эффективности требуются во всех случаях, кроме указанных в пункте 3.2.6.
3.2.6. Сравнительные ФК/ФД исследования воспроизведенного биологического лекарственного средства и референтного лекарственного средства могут быть достаточными для доказательства терапевтической эквивалентности при соблюдении всех следующих условий:
3.3. Клиническая эквивалентность – клиническая эффективность.
3.3.1. Дизайн исследования.
Предпочтительный дизайн исследования эквивалентной эффективности препаратов – рандомизированное двойное слепое сравнительное исследование в двух параллельных группах (биоаналога и референтного препарата). При невозможности использования сравнительного дизайна исследования (параллельные группы, рандомизация, слепой метод) другой дизайн исследования должен быть достаточно обоснован.
3.3.2. Основные целевые параметры исследования.
Первичная и дополнительные параметры эффективности во всех клинических исследованиях определяются типом биологического препарата, его механизмом действия. Рекомендуется в качестве основного целевого параметра выбирать наиболее чувствительный для референтного биологического препарата и нозологии показатель, наилучшим образом отражающий клиническую эффективность.
3.3.3. Число больных в исследовании.
Расчет необходимого числа больных для исследования не меньшей эффективности воспроизведенного препарата и референтного лекарственного средства проводится исходя из размеров доверительных интервалов параметров эффективности референтного средства и плацебо/стандартной терапии, полученных в регистрационном исследовании. Предполагаемое допустимое различие в эффективности биоаналога и референтного препарата не должно распространяться на доверительный интервал параметра эффективности, полученный при сравнении с плацебо/стандартной терапии, в регистрационном исследовании оригинального препарата.
3.4. В случае если у референтного биологического лекарственного средства имеется более одного показания к применению, эффективность и безопасность воспроизведенного биологического лекарственного средства должна быть обоснована отдельно в отношении каждого заявленного показания. При этом в случае сходного механизма действия (например, мишенью является один и тот же рецептор) доказательства терапевтической эквивалентности воспроизведенного биологического лекарственного средства по одному показанию могут быть экстраполированы на другие показания к применению референтного лекарственного средства.
Проект находится на рассмотрении в Министерстве здравоохранения и социального развития РФ.
