11.12.2023
На сегодняшний день мы имеем многолетний опыт применения остеомодифицирующих агентов (ОМА). Антирезорбтивная терапия является неотъемлемой частью лечения пациентов с костными метастазами. Однако остается много дискутабельных моментов, касающихся реальной клинической практики. Какой препарат выбрать в конкретной клинической ситуации? Как долго можно применять антирезорбтивную терапию? С какой кратностью вводить препараты? И, конечно, врачей волнуют вопросы безопасности применения ОМА. Давайте попробуем их обсудить.
Немного статистики
Основной проблемой при метастазировании опухолей в кости является развитие костных осложнений. Они связаны с возникновением боли, инвалидизацией, потерей способности к самообслуживанию и ухудшением качества жизни, часто требуют применения наркотических анальгетиков. От 65% до 75% пациентов с костными метастазами испытывают боль, нарушение и потерю мобильности [1].
Общая частота встречаемости костных осложнений составляет приблизительно 45-65% у пациентов, не получающих профилактическую антирезорбтивную терапию. Раннее назначение ОМА помогает отсрочить или избежать развития костных осложнений [1].
К сожалению, отсутствуют клинические рекомендации МЗ РФ по сопроводительной терапии, что затрудняет работу врачей с данной категорией пациентов. На сегодняшний день в выборе тактики ведения пациентов с костными метастазами можно руководствоваться практическими рекомендациями RUSSCO «Патология костной ткани» 2023, на которые мы будем часто ссылаться в нашей дискуссии [2].
Какой препарат выбрать в конкретной клинической ситуации?
В течение последнего десятилетия наиболее часто используемыми препаратами антирезорбтивной терапии являются представитель бисфосфонатов – золедроновая кислота и деносумаб – таргетный препарат, представляющий собой полностью человеческое моноклональное антитело, обладающее высокой аффинностью и специфичностью к человеческому RANK-лиганду, основному медиатору процесса костной деструкции [2].
Существует две группы показателей, на которые можно опираться в выборе препарата. Первые отражают течение основного заболевания (тяжесть процесса, количество, размер и локализацию костных метастазов), вторые показатели связаны со здоровьем пациента (сопутствующие заболевания).
При стабилизации основного заболевания, немногочисленных бессимптомных метастазах, локализованных в ребрах или костях черепа, золедроновая кислота может быть клинически и экономически обоснованным вариантом лечения. При активном злокачественном процессе, выявлении множественных метастазов, локализации в костях осевого скелета, наличии угрозы патологического перелома, выраженном болевом синдроме назначение деносумаба будет предпочтительным. Можно назвать деносумаб «тяжелой артилерией», которая быстрее и эффективнее снижает резорбцию костной ткани по сравнению с золедроновой кислотой, позволяет предотвратить инвалидизирующие осложнения. Важно понимать, что именно эта категория пациентов получит максимальную пользу от назначения деносумаба.
По данным рандомизированных исследований, при метастатическом процессе деносумаб имеет преимущество в 17% по сравнению с золедроновой кислотой в снижении риска развития костных осложнений при всех типах опухолей, более значимо уменьшает болевой синдром [3].
Принимая во внимание состояние здоровья пациента, назначение деносумаба рекомендовано при нарушении функции почек и отсутствии венозного доступа [2].
Как долго можно применять антирезорбтивную терапию?
Решение остается за врачом, поскольку длительность терапии ОМА определяется индивидуально [2]. Согласно рекомендациях ESMO 2020 «Bone health in cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines», в большинстве случаев терапию ОМА следует начинать с момента выявления костных метастазов и продолжать на протяжении всего периода лечения злокачественного новообразования; при олигометастатическом поражении костей терапия ОМА может быть прервана при достижении полного или хорошего частичного ответа и может быть возобновлена при прогрессировании заболевания [4].
Можно ли уменьшать кратность введения препаратов?
Согласно практическим рекомендациям RUSSCO, больным со стабилизацией состояния костных очагов на протяжении 3-6 ежемесячных введений золедроновой кислоты рекомендуется переход на применение этого препарата каждые 12 недель. При наличии бессимтомных метастазов (как правило, при олигометастатической болезни), без угрозы костных осложнений, возможно исходно назначить золедроновую кислоту в режиме 1 раз в 12 недель. При достижении стойкой ремиссии опухолевого процесса в костях терапию бисфосфонатами можно прервать через 2 года применения.
Деносумаб «работает» во внеклеточном пространстве и не включается в костный матрикс, как бисфосфонаты, поэтому отмена терапии ведет к быстрому прекращению антирезорбтивного действия (восстановительный остеолиз). Исходя из этого, удлинение интервалов между введениями не рекомендуется, поскольку может вести к снижению эффективности терапии [2]. Рекомендуемая доза препарата остается прежней – одна подкожная инъекция 120 мг 1 раз в 4 недели [5].
Вопросы безопасности
Наибольший интерес вызывает вопрос частоты развития остеонекроза челюсти (ОНЧ) при применении ОМА. Надо помнить, что в зону риска также попадают пациенты, получающие антиангиогенные препараты: бевацизумаб, афлиберцепт, а также другие таргетные препараты: сунитиниб, сорафениб, пазопаниб, акситиниб, иматиниб, регорафениб, ритуксимаб, инфликсимаб, эверолимус, темзиролимус. Описаны случаи ОНЧ при использовании РФП (радий-223), ралоксифена, метотрексата, кортикостероидов. Как правило, провоцирующим фактором является экстракция зуба (в 65%). Клиническая картина не всегда однозначна, требует участия стоматолога. Более чем в 70% описанных случаев ОНЧ поражается нижняя челюсть [2].
Частота ОНЧ у пациентов, получающих золедроновую кислоту и деносумаб, схожа и составляет примерно 1-2% за год лечения; также имеются данные о возрастании риска ОНЧ с длительностью лечения и при совместном применении ОМА и антиангиогенных препаратов [2]. Проведено множество клинических исследований длительного применения ОМА, которые подтверждают приемлемый профиль безопасности препаратов.
Важным моментом в профилактике развития ОНЧ является тщательный подбор пациентов на терапию ОМА. Все пациенты должны пройти стоматологический осмотр и, если необходимо, устранить все очаги инфекции и провести инвазивные вмешательства до начала антирезорбтивной терапии [2]. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости сообщать о малейших неприятных ощущениях в области челюсти, а также проходить регулярные стоматологические осмотры на протяжении всего периода терапии ОМА с кратностью один раз в 3 месяца. Все эти меры помогают предотвратить развитие данного нежелательного явления.
С учетом экономических условий, эффективности и режима введения ОМА в реальной клинической практике можно использовать следующую стратегию ведения пациентов с костными метастазами: начинать терапию с введения деносумаба, особенно при высоком риске развития патологического перелома, то есть там, где нужно получить максимально быстрый эффект. При положительной динамике или стабилизации основного заболевания возможна смена терапии на внутривенное введение золедроновой кислоты с последующим урежением кратности введения.
Поделитесь, пожалуйста, своим практическим опытом применения антирезорбтивных препаратов. Пишите свои вопросы и комментарии, буду рада на них ответить.
Список литературы:
При поддержке компании Амджен
Здравствуйте. Если во время лечения ОМА возникла необходимость в удалении зуба, то через какое время после отмены ОМА надо это сделать, чтобы снизить риск остеонекроза? И на сколько надо прервать терапию после удаления зуба?
Если удаления зуба избежать нельзя, но вмешательство плановое, желательно провести его не менее, чем через месяц после последнего введения Деносумаба. Терапию ОМА прекращают, удаление зуба выполняют на фоне антибактериального лечения, рекомендованного стоматологом, проводят регулярную оценку состояния пациента (например, каждые 6-8 недель) до момента полного восстановления слизистой в области хирургического вмешательства. Терапию ОМА можно возобновить после полного заживления раны.
Если пациент получает Золедроновую кислоту, то перерыв необходим более 4-6 месяцев.
Добрый день, Оздоева Мадина
Если есть гнойный процесс в области зуба - то откладывать удаление зуба не стоит. При прохождении ОМА оптимальным является интервал 2-3 месяца после последнего введения деносумаба - тк на заживление лунки и мягких тканей уходит 2-3 месяца. Итого выходит интервал 6 месяцев между введением.
Остеонекроз впервые как диагноз ставится спустя 2 месяца (8 недель) обнажения костной ткани, поэтому при его развитии будет возможность скорректировать терапию совместно с челюстно-лицевым хирургом.
"При положительной динамике или стабилизации основного заболевания возможна смена терапии на внутривенное введение золедроновой кислоты с последующим урежением кратности введения." - здесь я бы не стал так делать - кумулятивный эффект данных препаратов усугубляет течение остеонекроза - поэтому следует применять максимально только 1 вариант терапии.
Здравствуйте, скажите пожалуйста. Какой показатель общего кальция является причиной для временной отмены деносумаба/золедроновой кислоты? В инструкции и в клин.рекомендациях приводятся явление "гипокальциемия" как противопоказание к проведению терапии, без указания конкретных цифр показателя.
При снижении уровня кальция в плазме крови ниже референтный значений (общий кальций 2,1 - 2,5 ммоль/л, ионизированный кальций 1,15 - 1,27 моль/л) отменяем введение ОМА, назначаем лечебные дозы препаратов кальция и витамина Д. Через 2-3 недели оцениваем уровень кальция в крови, если он нормализовался, возобновляем терапию ОМА. При нормализации уровня кальция переходим с лечебных на поддерживающие дозы препаратов кальция и витамина Д.
Назначение ОМА требует индивидуального подхода к каждому пациенту и всегда определяется взвешенным соотношением «риск-польза».
Нет никаких литературных данных, что применение Деносумаба или ЗК привело к жизнеугрожающей гипокальциемии.
Гипокальциемия – состояние, которое, прежде всего, должно определяться клиническими проявлениями, нежели лабораторным уровнем Са.
При исследованиях с ЗК не отмечено снижения Са ниже 7.5 мг/дл, что соответствует 1.87 ммоль/л; это значение и принято за условную границу безопасности препарата.
По шкале токсичности СТСАЕ 5.0 значимым снижением (3 степень) считается уровень Са 1.75-1.5 ммоль/л, что требует остановки любого лечения.
Тактика врача должна основываться на конкретной клинической ситуации:
Если есть гипокальциемия без клинических проявлений 1- 2 степени и имеются литические мтс в костях, с угрозой перелома, выраженный болевой синдром и т.д. – возможно введение ОМА с увеличением дозы Са и вит Д перорально, либо в/в коррекция, мониторинг в динамике.
Однако, если при гипокальциемии 1 ст возникли клинически значимые явления (судороги, нарушение ритма сердца и др.) – терапию ОМА приостановить, симптоматическое лечение электролитных нарушений, диагностика возможных других причин этого состояния.
Добрый день!
При мГЧРПЖ ИКР назначаются только при наличие литического компонента, при множественных, но бластических очагах возможна отмена икр или в общем их неназначение на этапе начала лечения? И есть ли отличия в тактике при мКРРПЖ? Нужна ли денситометрия для определения показаний?
Мы подходим индивидуально к назначению ОМА пациентам с мРПЖ. Чаще всего начинаем терапию соответственно клиническим рекомендациям, то есть при развитии кастраторезистентности, однако при множественных метастазах, болевом синдроме и высоком риске развития патологического перелома начинаем терапию ОМА при мГЧРПЖ. Соответственно инструкции по применению препарата Эксджива, препаратов золедроновой кислоты и КР МЗ РФ «Рак предстательной железы», назначение ОМА не зависит от типа костных метастазов при мРПЖ, также в инструкциях нет указаний на назначение препаратов в зависимости от чувствительности к гормональной терапии.
Коллеги, поделитесь, пожалуйста, своим клиническим опытом в плане рекомендованного сопутствующего лечения.
Какие препараты сопровождения вы назначаете пациентам на фоне лечения ОМА?
1. Какие препараты кальция? Жевательные таблетки? Поливитаминные комплексы? В каких дозах?
2. Препараты витамина Д: водорастворимые? масляные формы? капсулы или капли? Комбинированные с кальцием препараты?
3. Какие предпочтения по этим препаратам у врачей, а какие у пациентов?
4. Какая, на ваш взгляд, комплаентность больных по приему сопроводительного лечения?
Целесообразно отдельно препараты кальция и витамина Д (не в составе витаминных комплексов), так проще контролировать уровень каждого.
Из препаратов кальция назначаем хелатные формы, они лучше усваиваются (Кальций хелат Эвалар, Цитрат кальция Солгар и др.) в дозе 1000 мг в сутки.
Витамин Д - любые препараты колекальциферола, чаще Аквадетрим или Вигантол (недорогие лекарственные препараты) из капсул - Детримакс, дозу подбираем в зависимости от уровня 25(ОН)D. Ориентируемся на клинические рекомендации по лечению остеопороза. Даже при нормальном уровне 25(ОН)D назначаем более высокие дозы, чем указано в инструкции по применению препаратов: 1000-2000 МЕ ежедневно.
Рекомендовано контролировать уровень 25(ОН)D и ионизированного кальция 1 раз в 3 месяца.
Здравствуйте!!!Если по техническим причинам закончился в аптеке Деносумаб и пациент переводится на золедроновую кислоту существует какой временной промежуток остаточного действия Деносумаба?У нас пациент приехал из федерального центра с рекомендациями,что после Деносумаба только через 2-3 мес можно перейти на терапию с золедроновой кислотой
