Новости онкологии Размышления в отрыве от рутины
02.12.2022
Путь противоопухолевых препаратов в клинику обычно весьма схож. Сначала эффективность новых лекарств исследуется в популяции «предлеченных» (или даже очень сильно предлеченных) больных (поздние линии лечения). Затем препараты, показавшие свою эффективность в этой популяции пациентов, продвигаются к «началу болезни» – в более ранние линии лечения метастатического заболевания, а иногда и в адъювантную/неоадъювантную терапию. При наличии альтернативных вариантов лечения первые исследования, проводимые на сильно предлеченной популяции больных, редко бывают регистрационными – чаще речь идет лишь об исследованиях I-II фазы, задачей которых является не получение официально одобренного показания, а лишь необходимость удостовериться в переносимости лечения и факте наличия активности препарата при данном типе опухоли. И если предварительные исследования оказываются позитивным, то в последующем уже инициируются большие и дорогостоящие исследования III фазы у менее предлеченных больных с целью регистрации препарата именно в этой популяции.
Но в случае, если в поздних линиях лечения у нового препарата нет (или очень мало) альтернатив с доказанной эффективностью, то исследования в предлеченной популяции тоже проводятся в формате «регистрационных», т.е. по их результатам в инструкции появляется показание «для лечения во 2 (3, 4, 5 или более) линиях терапии». Но затем, по получении результатов дополнительных исследований, появляются показания для применения этих же препаратов в более ранних линиях лечения. Таким образом, у врача появляется выбор – когда же использовать подобный препарат. В ранних линиях терапии или «отложить его на потом», когда другие, менее современные (но и менее дорогостоящие) опции терапии будут исчерпаны. И в условиях дефицита ресурсов, когда инновационных препаратов на всех не хватает, а также с учетом консервативности врачей, часто идущих привычным путем, нередко (точнее, даже чаще) на первых порах побеждает второй подход – сначала стандартная терапия «прошлых лет», потом, когда ее возможности будут исчерпаны, – новые препараты. И, собственно, такой подход не противоречит ни инструкциям, ни клиническим рекомендациям. Хотя, конечно, если посмотреть с медицинской и научной точек зрения, чаще всего, проблемы в нем все же есть. Ведь несмотря на формальное равенство показаний, можно заметить, что регистрация в поздних линиях зачастую основывается на исследованиях, использующих лишь суррогатные маркеры эффективности – в условиях отсутствия альтернатив для регистрации достаточным оказывается показать даже факт возможности достижения ремиссии (частота объективного ответа) или, в лучшем случае, оценить ее длительность или выживаемость без прогрессирования. Ну и второй нюанс – даже если в качестве критериев эффективности заявляется общая выживаемость, абсолютный выигрыш от применения препаратов на поздних линиях часто гораздо меньше. Таким образом, хотя назначение «в конце пути» и позволяет «экономить» препарат, назначая его меньшему количеству больных (далеко не все «доходят» до поздних линий лечения) и на более короткий срок (среднее время применения препарата в поздних линиях гораздо короче), обратной стороной этих же фактов является то, что часть больных не доживает до возможности получить препарат (и пользу от него), а те, кто все же получают, имеют от него гораздо меньший выигрыш, чем получают больные, получающие тот же препарат на более ранних этапах лечения.
Но, как оказалось, время применения препарата может быть и гораздо большей проблемой – не просто уменьшая размер выигрыша, но и полностью меняя «вектор» влияния препарата на общую выживаемость. Причем, похоже, для целого класса лекарств – PARP-ингибиторов (во всяком случае, при раке яичников).
Отчасти это уже прекрасно изложила А.С. Тюляндина в своем сообщении, рассказав об исследовании SOLO-3, которое, несмотря на предварительные данные о значимом увеличении частоты объективных ответов и выживаемости без прогрессирования, при финальном анализе показало снижение общей выживаемости у пациенток, получавших терапию олапарибом в 4+ линиях лечения распространенного рака яичников. Несмотря на то, что различия в общей выживаемости были статистически незначимы, в цифровом выражении они выглядят более чем впечатляюще: по сравнению с химиотерапией использование олапариба приводило к повышению относительного риска смерти на 33% и снижению медианы общей выживаемости с 39 до 29 месяцев (и это при том, что в качестве контроля использовалась нестандартная для этой ситуации монохимиотерапия неплатиновым агентом). И, несмотря на отсутствие статистической значимости различий в общей выживаемости, это исследование послужило поводом для отзыва регистрации олапариба по данному показанию (лечение рака яичников в 4+ линии терапии) в США. Но, увы, это лишь часть истории. Проблема в том, что практически аналогичные негативные результаты по общей выживаемости, несмотря на ранее показанное преимущество в выживаемости без прогрессирования, были получены в близком по дизайну и популяции больных исследовании и для другого PARP-ингбитора – рукапариба [1]. В группе рукапариба медиана общей выживаемости составила 19,4 месяца против 25,4 месяца в контрольной группе, получавшей химиотерапию, режим которой определялся чувствительностью опухоли к ранее проводившейся химиотерапии. Таким образом, получилось, что и в этом исследовании применение PARP-ингибитора в поздних линиях лечения увеличивало относительный риск смерти на 31%. Это привело к добровольному отзыву показания для поздних линий лечения и для этого препарата. Производитель еще одного PARP-ингибитора – нирапариба – не стал «искушать судьбу» и тоже добровольно отозвал регистрацию по этому показанию, «основываясь на данных, полученных в двух рандомизированных исследованиях препаратов других компаний». Безусловно, все компании после отзыва регистрации препаратов в поздних линиях сконцентрировались на «позитивной» для себя стороне этого события – на констатации, что препараты должны назначаться раньше, не вдаваясь в поиск причин наблюдаемого негативного влияния на общую выживаемость. Очевидно, что «потеря» 4+ линии хотя и неприятна для компании, но далеко не «смертельна», так как сохраняется возможность применения препаратов в боле ранних линиях, более того, отчасти даже стимулирует это делать.
Беда в том, что ситуация имеет дальнейшее развитие. Как стало известно, FDA поставила перед компаниями вопрос об ужесточении показаний к назначению PARP-ингибиторов уже во второй линии терапии. Так, 11 ноября производитель нирапариба получил предписание FDA о необходимости дальнейшего сужения показаний к поддерживающей терапии препаратом, но теперь это уже касалось больных с первым рецидивов заболевания. Согласно предписанию FDA, рекомендовалось ограничить показания только пациентками с герминальными патогенными или вероятно патогенными мутациями BRCA [2]. Запрос был основан на финальных результатах исследования NOVA, показавшего тенденцию к увеличению риска смерти больных без герминальных мутаций, получавших нирапариб в качестве поддерживающей терапии после лечения 1 рецидива заболевания. Для производителя еще одного PARP-ингибитора – рукапариба – финальные данные исследования ARIEL3, показавшие, что по всем анализируемым подгруппам соотношение рисков (HR) смерти оказалось выше 1, могут оказаться последними, так как они поставили компанию на грань банкротства [3]. Другими словами, во всех подгруппах, получавших рукапариб в качестве поддерживающей терапии после второй линии химиотерапии, отмечалась тенденция к увеличению риска смерти по сравнению с химиотерапией. А в первой линии терапии данный препарат не зарегистрирован.
Казалось бы, ну, да бог бы с ней, с компанией-производителем рукапариба. Да и с последующими линиями терапии, как таковыми, так как у нас есть возможность использовать PARP-ингибитор (олапариб) в качестве поддержки после первой линии терапии – и с очень хорошими результатами по выживаемости без прогрессирования и хорошей тенденцией в отношении общей выживаемости [4]. Главное – назначить препарат вовремя (то есть после первой линии химиотерапии).
Это безусловно – да! Но с учетом «кучности» негативных результатов возникает ощущение, что снижение общей выживаемости в последующих линиях не является случайным и ассоциировано именно с применением PARP-ингибиторов, а не обусловлено какими-либо другими причинами. И в отсутствии однозначного объяснения наблюдаемого феномена (почему же так произошло) сохраняются опасения в отношении того, что при раке яичников действительно есть популяция, которая проигрывает от назначения этого класса препаратов. Просто «в дебюте» этих больных меньше, чем больных выигрывающих. А вот в последующих линиях эта популяция начинает преобладать. Хотя, конечно, это лишь предположение, и результаты существующих исследований по использованию олапариба в качестве поддерживающей терапии после инициального лечения позволяют нам его беспрепятственно применять. Более того, пока эти данные говорят нам о том, что применять препарат надо именно в первой линии, как и написала в своей заметке Александра Сергеевна.
Источники:
