12.08.2022
В 2021 году в России среди почти 70000 пациенток с установленным диагнозом рака молочной железы (РМЖ) 8% имели IV стадию заболевания. Стандартный подход к лечению РМЖ IV стадии основан на применении системной терапии, локальным методам при этом отводится паллиативная роль. Успехи системной терапии последних лет способствовали улучшению выживаемости пациенток с метастатическим раком молочной железы (мРМЖ), что определило интерес к более агрессивному локальному лечению [1,2]. Появились сообщения о возможности продления жизни пациентов с ограниченным метастатическим процессом за счет удаления или высокопрецизионного высокодозного облучения (SBRT, SABR) всех метастатических очагов. О метастаз-направленном локальном лечении все чаще стали говорить как о возможном новом радикальном подходе к лечению так называемой олигометастатической болезни (ОМБ) [3,4]. Насколько обоснован такой подход сегодня при олигометастическом РМЖ (ОмРМЖ)? Для начала следует определить понятие ОМБ.
В 2020 году был опубликован консенсусный документ группы экспертов ASTRO-ESTRO, определивший критерии ОМБ, одним из основных является наличие ограниченного числа (до 5) метастатических очагов (включая, возможно, и первичную опухоль), доступных для локального радикального лечения. По времени появления метастазов относительно первичной опухоли и динамики в процессе лечения, что весьма важно для прогноза, предложено выделять синхронную и метахронную ОМБ, олигопрогрессию и олигоперсистенцию. Очевидно, при существующих вариантах ОМБ возможности локальных методов лечения в достижении радикальной или паллиативной цели различны.
У значительной части пациенток с синхронным мРМЖ системное лечение позволяет добиться частичного или полного ответа как со стороны метастазов, так и первичной опухоли, что стало основанием для применения радикального локорегионального лечения (ЛРЛ), включающего операцию и/или лучевую терапию (ЛТ). Несколько ретроспективных исследований показали снижение риска смерти среди оперированных пациенток с мРМЖ [5,6]. В 2020 году был опубликован самый крупный до настоящего времени метаанализ, включавший 42 ретроспективных и 3 проспективных исследования и 216 066 пациенток с de novo мРМЖ. Среди получивших любой вариант ЛРЛ (операция и/или ЛТ) риск смерти оказался на 31,8% ниже в сравнении с теми, кто получил только системное лечение (СЛ), но в трех проспективных исследованиях снижение риска смерти оказалось ниже (19,23%) и не достигло статистической значимости [6]. В 2021 году был завершен метаанализ 4 рандомизированных исследовании III фазы для сравнения результатов ЛРЛ и стандартной паллиативной терапии у 970 пациенток с мРМЖ IV стадии [7]. Несмотря на значимое улучшение времени до локорегиональной прогрессии (ОР 0,36; 95% ДИ 0,14-0,95; p=0,04), ЛРЛ не оказало значимого влияния на общую выживаемость (ОВ) (ОР 0,97; 95% ДИ 0,72-1,29; p=0,81) при мРМЖ. Не удалось выявить и тех, кому ЛРЛ давало бы преимущество в выживаемости. ЛРЛ не улучшила ОВ при всех подтипах, включая гормонопозитивный (ОР 0,96; 95% ДИ 0,65-1,43), трижды-негативный (ОР 1,4; 95% ДИ 0,50-3,91) и Her2-позитивный РМЖ (ОР 0,93; 95% ДИ 0,68-1,28). Не удалось достичь улучшения ОВ и при ограниченном метастатическом процессе, как среди пациенток с изолированными костными метастазами (ОР 0,97; 95% ДИ 0,58-1,62), так и с висцеральными метастазами (ОР 1,02; 95% ДИ 0,77-1,35) [7].
Справедливости ради следует признать, что отдаленные результаты исследования MF07-01, включенного в метаанализ, показали преимущество в ОВ среди получивших ЛРЛ, медиана ОВ достигла 46 мес. против 35 мес. в группе СЛ (р=0,003) [8]. Но причина, вероятно, кроется в неоднородности исследуемых групп: в группе ЛРЛ было меньше пациенток с трижды-негативным раком и больше – с изолированными костными метастазами и гормонопозитивными опухолями, что могло повлиять на ОВ. Результаты же метаанализа [7] оказались не в пользу радикального подхода при мРМЖ.
На сегодняшний день нет оснований для рутинного применения радикального локорегионального лечения при мРМЖ, хотя при определенных ситуациях, в частности, при ОМБ, такой подход может оказаться успешным, что требует подтверждения в соответствии с принципами доказательной медицины [7,9]. На практике радиотерапевту чаще приходится иметь дело с уже оперированными пациентками с мРМЖ. С учетом вышесказанного, принимая решение об адъювантном лечении, специалист должен руководствоваться принципами паллиативного подхода.
Вместе с тем, контроль над первичной опухолью существенным образом меняет расстановку сил. В 2020 году были опубликованы отдаленные результаты рандомизированного исследования II фазы SABR-COMET, показавшего значимое улучшение 5-летней ОВ (42,3% против 17,7%; р=0,006) и 5-летней выживаемости без прогрессирования (ВБП) (17,3% против 0%) у пациентов с ОМБ и контролируемой первичной опухолью, получивших SВRT на все метастатические очаги, в сравнении со стандартной паллиативной ЛТ [10]. Результаты SABR-COMET укрепили позиции сторонников радикального локального лечения при ОМБ. Однако пестрый состав исследуемых групп, в которых лишь 18 из 99 пациентов имели РМЖ, не дает оснований для изменения стандартной практики.
Следует также учесть, что радикальный подход предполагает определенный уровень требований к ЛТ: технология – не ниже SBRT, а биологическая эффективная доза (BED10) >100 Гр [3]. Необходимо принимать во внимание токсичность такого высокодозного облучения. В исследовании SABR-COMET в группе SABR лучевые повреждения grade ≥2 достигли 29% против 9% в группе СЛ и было 3 случая смерти (4,5%), ассоциированной с SABR [10]. Впрочем, метаанализ Viani и соавт., включавший 10 исследований и 467 пациенток с ОмРМЖ, свидетельствует о безопасности и высоком локальном контроле SABR. При этом 2-летняя ОВ составила 81%, но имела значимые различия при разных подтипах: 100%, 86% и 32% при HER2+, гормонопозитивном и трижды-негативном РМЖ (p=0,001) соответственно [11]. Влияние локальной аблативной терапии на общую выживаемость, вероятно, возможно при хорошем ответе на системное лечение, при низкой же чувствительности к СЛ, в частности, при трижды-негативном РМЖ, эффект и от SABR менее значим [1].
До недавнего времени большая часть научного сообщества все же склонялась в пользу радикального подхода к лечению при ОмРМЖ, поскольку результаты ретроспективного и, отчасти, проспективного анализа свидетельствовали о преимуществах последнего [12-14]. Наибольший эффект от SBRT удалось достичь у молодых пациенток, при контролируемой первичной опухоли, ограниченном количестве метастазов и меньшем их объеме, при изолированных костных метастазах, хорошем ответе на системную терапию и положительном гормональном статусе [2, 12-14]. Впрочем, достоверно оценить вклад в улучшение ОВ собственно локального лечения на основании ретроспективного анализа не представляется возможным.
Немногие проспективные исследования демонстрируют высокие показатели выживаемости у пациенток с контролируемой первичной опухолью и ограниченным (до 5) количеством экстракраниальных метастазов РМЖ, получивших SABR на все метастазы, но при отсутствии группы сравнения достигнутый результат можно смело отнести и на счет эффективности современной системной терапии [15,16].
Теперь понятно, с каким нетерпением все ждали результатов первого рандомизированного исследования II фазы NRG-BR002. В исследование включались пациентки с мРМЖ, с ≤4 экстракраниальными метастазами и при отсутствии прогрессии в течение ≤12 месяцев СЛ [17]. Для пациенток с синхронными олигометастазами и первичной опухолью требовался контроль над первичной опухолью до рандомизации, допускалась резекция или мастэктомия с последующей ЛТ или без. Авторы были уверены в успехе, и по завершению II фазы исследование должно было перейти в III фазу. В контрольной группе 65 пациенток получили только системное лечение, в исследуемой группе системная терапия была дополнена радикальным локальным лечением у 60 пациенток (SBRT в 93% и операция в 2% случаев). В исследовании преобладали пациентки с благоприятным прогнозом: 79% имели гормонопозитивные опухоли, 13% – HER2+ и лишь у 8% был трижды-негативный подтип. 60% пациенток имели только 1 метастаз, 20% – синхронные метастазы и первичную опухоль. На конгрессе ASCO в июне 2022 года были доложены результаты NRG-BR002. В группах без и с SBRT медиана ВБП составила 23 и 19,5 мес., 36-месячная ВБП – 32,8% и 38,1% (p=0,36), медиана ОВ не достигнута, 36-месячная ОВ составила 71,8% и 68,9% (p=0,54) соответственно. Не было токсичности Grade 5, токсичность Grade 3 и 4 встречалась редко. Добавление метастаз-направленной терапии к СЛ не повлияло на ВБП и ОВ, в связи с чем авторы отказались от проведения III фазы. Прогрессирование в поле облучения и в зафиксированных очагах имело место в 6,7% и 29,2% случаев среди получивших и не получивших SBRT [17]. Эти цифры свидетельствуют не только о высоком локальном контроле SBRT, но и о локальном эффекте системной терапии, хотя и менее выраженном. Новые метастатические очаги преобладали над локальной прогрессией и выявлялись в исследуемых группах с одинаковой частотой 40%. Риск отдаленной системной прогрессии оказался, вероятно, более значимым для ОВ, чем эффект от локального лечения, несмотря на преобладание пациенток с благоприятным прогнозом.
Но исследования продолжаются. Идет набор в рандомизированное исследование III фазы STEREO-SEIN пациенток с de novo мРМЖ IV ст., с положительными гормональным статусом, контролируемой первичной опухолью (операция и/или ЛТ) и ≤5 метастазами. Основная цель – оценить эффективность радикальной SBRT при de novo мРМЖ [18]. Возможно, среди пациенток с индолетным течением заболевания радикальный потенциал SBRT окажется значимым, хотя результаты NRG-BR002 оставляют мало надежды на такой исход.
В 2019 году в Чикаго на ежегодном конгрессе ASTRO в рамках Президентского Симпозиума состоялась захватывающая дискуссия на тему, может ли стереотаксическая аблативная лучевая терапия (SABR) считаться радикальной и стать новым стандартом лечения метастатического рака. Дебаты возглавили два профессора, всемирно известных авторитета – Robert Timmerman и Anthony Zietman. Первый был весьма убедителен в призыве дать дополнительную надежду пациентам с метастазами, второй – апеллировал исключительно к принципам доказательной медицины. В итоге участники дискуссии высказались против рутинного применения SABR с радикальной целью при метастатическом раке до получения надежных результатов исследований III фазы. До начала дискуссии мнение участников разделилось почти поровну: 53% – за и 46% – против радикальной SABR, по завершению доля противников радикального подхода выросла до 62% [19]. Дискуссия проводилась еще до того, как были опубликованы результаты SABR-COMET, но для пациенток с ОмРМЖ паллиативный подход остался определяющим.
Таким образом, до настоящего времени радикальный подход к лечению олигометастатического РМЖ не имеет убедительной доказательной базы и не должен применяться рутинно, что не исключает проведение высокопрецизионной ЛТ с паллиативной целью. SBRT стирает грань между радикальной и паллиативной ЛТ, поскольку аблативный уровень доз позволяет достичь высокого локального контроля, сопоставимого с операцией, что не противоречит паллиативным целям.
На мой взгляд, паллиативный подход к лечению олигометастатического РМЖ на сегодняшний день более универсален в обеспечении персонализированного выбора схемы лечения, технологии и параметров ЛТ.
Вопрос локального лечения при диссеминированном раке молочной железы (РМЖ) давно обсуждается среди онкологов. Особенно остро он стал подниматься в последние годы, когда оформился отдельный подвид диссеминированного рака, а именно олигометастатическая болезнь. Кроме того, успехи лекарственного лечения, которые позволили существенно увеличить продолжительность жизни при определенных подтипах РМЖ, меняют локальные подходы к лечению больных с метастатическим процессом. В зарубежной литературе в последнее время даже оформился термин «терапия, направленная на метастазы» (metastases directed therapy, MDT).
Олигометастатическая болезнь считается промежуточной стадий между местнораспространенным и метастатическим заболеванием и характеризуется наличием от 1 до 5 метастатических очагов. Есть данные, что олигометастатический рак имеет молекулярную сигнатуру, отличную от распространенного метастатического процесса, и, как правило, лучший прогноз [1,2]. Таким образом, предполагается, что при олигометастатическом раке, который имеет меньший потенциал для множественной диссеминации, агрессивная локальная терапия может быть полезна.
В последние годы опубликовано немало данных, поддерживающих использование локальной терапии при олигометастатической болезни. Справедливости ради надо отметить, что большинство исследований носит ретроспективный характер. Так, исследование, включавшее 467 больных метастатическим РМЖ с метастазами в легких, продемонстрировало лучшие показатели медианы продолжительности жизни (37 против 25 мес.) и 5-летней выживаемости (38% против 18%) при выполнении полной по сравнению с неполной резекцией метастазов в легких (р=0,0009) [3]. В другой ретроспективной серии было показано преимущество в отношении общей выживаемости при выполнении резекции метастазов в печени у больных, ответивших на системную лекарственную терапию, по сравнению с пациентами, у которых отмечалось прогрессирование на системной терапии (80 против 30 мес., р<0,001) [4]. Кроме того, опубликованы исследования, продемонстрировавшие благоприятный прогноз у больных РМЖ, которым выполнялись резекция метастазов в головном мозге [5,6] и костных метастазов [7].
Кроме оперативного лечения, при олигометастатической болезни может использоваться лучевая терапия. Чаще всего применяется стереотаксическая терапия и лучевая терапия с визуальным контролем в режиме гипофракционирования (hypofractionated image-guided radiation therapy, HIGRT). Ряд исследований продемонстрировал длительный контроль метастатического процесса в легких, печени, надпочечниках и других органах при помощи HIGRT [8-12]. Недавно были опубликованы результаты лечения 48 больных с олигометастатической болезнью, которые проходили лечение в рамках двух проспективных исследований, изучавших HIGRT [13]. Все больные получили лучевую терапию на все рентгенологически определяемые метастатические очаги. Пяти- и десятилетняя общая выживаемость составила 83% и 75% соответственно у больных с только костными метастазами, в то время как у больных с другой локализацией метастазов данные показатели составили 31% и 17% (р=0,002). Пациенты с только костными метастазами имели также значимо более длительное время, свободное от множественного метастазирования (freedom from widespread metastases), по сравнению с пациентами с некостными метастазами (0,018). Пятилетние показатели составили 67% против 30% соответственно. Среди пациентов с некостными метастазами объем метастатических очагов, их количество, а также количество пораженных органов были факторами, значимо коррелирующими со временем, свободным от множественного метастазирования.
В проспективном исследовании II фазы 54 пациента с олигометастатической болезнью получали HIGRT (30-45 Гр за 3 фракции) или лучевую терапию с модулированной интенсивностью (intensity modulated radiotherapy, IMRT) (60 Гр за 25 фракций) на все известные метастатические очаги. При медиане наблюдения 30 мес. 1- и 2-годичная БРВ составила 75% и 53%, а 2-летняя ОВ – 95% [14]. Не было зарегистрировано побочных явлений 3 и более степеней.
На основании этих данных было инициировано исследование II/III фазы (NRG BR0020), которое рандомизировало больных с олигометастатической болезнью на стандартную терапию и локальную терапию (HIGRT или хирургию) на все известные метастатические очаги [15]. На ASCO 2022 были представлены результаты этого исследования. К сожалению, не было продемонстрировано увеличения времени до прогрессирования и общей продолжительности жизни больных, подвергшихся локальному лечению. К недостаткам исследования следует отнести небольшое количество больных – 125 человек (60 получили локальное лечение) и крайне малый процент больных с тройным негативным и Her2-позитивным РМЖ (8% и 12% соответственно), что не позволяет судить об эффективности локального лечения при данных подтипах. Важно, что исследование показало малую частоту побочных явлений при проведении локального лечения (всего у 5% больных в группе локального отмечались побочные явления 3 степени, явления 4 степени отсутствовали) [16].
Таким образом, накопленные в настоящий момент данные позволяют рекомендовать агрессивную локальную тактику при олигометастатической болезни, что и было оформлено в последнем консенсусе по лечению распространенного рака молочной железы (АВС5) [17]. Подавляющее большинство экспертов (91%) проголосовали за целесообразность локального лечения с целью возможного излечения у больных с высокой чувствительностью к системной терапии. Безусловно, требуются дальнейшие исследования для изучения прогностических факторов, определяющих группу больных с наибольшим выигрышем от локального лечения, а также для выбора оптимальной последовательности системного и локального лечения.
Гораздо более сложным представляется вопрос о целесообразности применения локальных методов при диссеминированном РМЖ с множественными очагами метастазирования. В частности, речь идет об удалении первичной опухоли при de novo метастатическом РМЖ, о воздействии на отдельные метастатические очаги с паллиативной целью. Так, в настоящий момент данные о потенциальном выигрыше от удаления первичной опухоли при de novo метастатическом РМЖ противоречивы.
Исследование, проведенное в Индии (Tata Memorial Hospital), включало 716 больных с de novo метастатическим РМЖ, получавших лечение с 2005 по 2013 гг. Пациенты, ответившие на начальную системную терапию, рандомизировались на проведение локального лечения (хирургия и адъювантная лучевая терапия). Медианы ОВ не различались в группе локального лечения и в группе контроля (19,2 против 20,5 мес., р=0,79) [18]. Однако это исследование критиковалось за субоптимальное системное лечение (ограниченное применение таксанов, 92% больных с Her2 позитивным раком не получали анти-Her2 терапию).
Последующее турецкое исследование (MF07-01) с 2007 по 2012 гг. рандомизировало 274 больных с IV стадией, не получавших системного лечения, на локорегионарное лечение с последующей системной терапией или на системную терапию без локального лечения [19]. При времени наблюдения 3 года показатели выживаемости были одинаковыми между двумя группами (60% и 51% соответственно, р=0,1). Однако при наблюдении 5 лет медиана выживаемости была значимо выше в группе локорегионарного лечения (46 мес. против 37 мес., HR=0,66, 95% CI 0,49-0,88; P=0,005). Незапланированный подгрупповой анализ показал преимущество локорегионарного лечения у больных с ER+ раком, Her2 негативным раком, моложе 55 лет и у больных с солитарными костными метастазами.
В проспективном исследовании TBCRC 013 были проанализированы 90 больных, которые классифицировались как ответившие на первую линию системной терапии, 39 из них в последующем подверглись удалению первичной опухоли [20]. Не было отмечено различий в 3-летней ОВ между теми, кому выполнялась операция, и теми, кому не выполнялась (77% против 76%, р=0,85). Возможно, как и в исследовании NRG BR002, небольшое количество больных в целом, а также больных с тройным негативным и Her2 позитивным подтипами не позволило выявить различия в выживаемости.
Напротив, в недавнем анализе NCDB изучались истории болезни 24 тыс. женщин с диссеминированным РМЖ, получавших лечение с 2003 по 2012 гг., 43,8% из них выполнено оперативное вмешательство. Хирургическое лечение как до, так и после системного лечения (HR=0,68, 95% CI 0,62-0,73; HR=0,56, 95% CI 0,52-0,61; p<0,001) было независимым прогностическим фактором лучшей общей выживаемости по сравнению с только системной терапией [21]. Так, медиана ОВ у больных, получивших хирургическое лечение после системной терапии, составила 52,8 мес., 49,4 мес. – при выполнении хирургического вмешательства до системной терапии и 37,5 мес. – у больных только на системной терапии.
Исследование ECOG E2108 рандомизировало 390 больных с IV стадией без прогрессирования на инициальной системной терапии на получение хирургического лечения с последующей адъювантной лучевой терапией (в случае органосохранной операции или после маcтэктомии при наличии показаний). Предварительные данные, доложенные на ASCO 2020, продемонстрировали, что при медиане времени наблюдения 59 мес. не было значимых различий по показателю 3-летней ОВ в группе локорегионарного лечения и в группе только системной терапии (68,4% против 67,9%, HR=1,09, 90% CI 0,80-1,49) или в отношении БРВ (р=0,40). Однако 3-летняя частота локорегионарного прогрессирования была значимо выше в группе только системного лечения (25,6% против 10,2%, р=0,003) [22]. На наш взгляд, снижение только частоты местного прогрессирования является немаловажным преимуществом, так как любой возврат болезни неблагоприятно сказывается на психоэмоциональном состоянии больных, требует дополнительного лечения, как локального, так и системного (нередко токсичного), новых визитов в клинику, госпитализаций. Кроме того, локальное прогрессирование нередко имеет широкое распространение с захватом все новых областей (переход на контрлатеральную сторону, на переднюю грудную, брюшную стенки, область спины с экзофитным ростом, тенденцией к изъязвлениям, кровотечениям и т.д.). Данные проявления, как правило, плохо поддаются системной терапии, требуется ее постоянная смена в отсутствие прогрессирования со стороны других проявлений болезни (например, костных метастазов).
Таким образом, имеющиеся данные говорят о том, что локорегионарное лечение при IV стадии болезни может быть полезно у отдельных категорий больных, таких как ER+ РМЖ, Her2-позитивный РМЖ, выраженный ответ на исходную системную терапию, ограниченный характер метастатической болезни. Немаловажно, что локальное лечение обладает невысокой стоимостью и крайне низким процентом выраженных побочных явлений. Тщательный отбор больных в данной ситуации является критически важным. Кроме того, при выборе в пользу локорегионарного лечения необходимо добиваться чистых краев резекции и сопровождать хирургическое лечение адъювантной лучевой терапией по тем же показаниям, что и при раннем раке.
Всего проголосовало: 55
