12.07.2022
Принято считать наиболее современными два принципиально различных метода лечения опухолей легкого – таргетную и иммунотерапию. Именно с этими методами связаны основные достижения последних лет. Кроме оптимизации их использования, появляется все больше сообщений о роли локальных методов лечения на фоне достигнутого системного контроля заболевания.
Так, основной тенденцией в области применения терапевтических методов при НМРЛ являются попытки применения ингибиторов контрольных точек (ИКТ) при более ранних стадиях опухолевого процесса. В прошлом году были представлены результаты адъювантного применения атезолизумаба (IMPower 010), позволившего достоверно повысить медиану безрецидивной выживаемости для больных с II-IIIA стадиями PD-L1 позитивного и негативного НМРЛ после хирургического лечения и адъювантной химиотерапии [1]. Принципиально сходные результаты были получены и для адъювантного пембролизумаба в рамках исследования PEARLS [2]. Тем не менее, результаты данных работ выявили и существенные различия между характеристиками наиболее чувствительных к адъювантной иммунотерапии групп, что существенно осложняет интерпретацию этих результатов, а главное – формирование обобщенного представления о роли ингибиторов PD-1 после радикального удаления опухоли.
С некоторым отставанием представляются результаты работ по изучению предоперационного применения иммунотерапии. В исследовании NADIM, первой работе, систематически исследовавшей частоту морфологических ответов после применения нескольких введений ниволумаба, была выявлена невиданная ранее частота полных морфологических регрессов – 40%, что определило крайне высокий интерес именно к предоперационному применению ИКТ [3]. Инициированные по его итогам работы CHECKMATE 815 и NADIM II на настоящий момент находятся на этапе получения первых результатов. Так, первые данные в рамках третьей фазы были получены для химиоиммунотерапии: частота полных морфологических ответов (pCR) в исследовании CHECKMATE 815 составила 24,4%, а MPR (больших морфологических ответов – 10% жизнеспособных клеток) – 36,9% [4]. Аналогичные показатели эффективности в исследовании NADIM II на настоящий момент подтверждают тенденцию к крайне высокой эффективности – 36,8% pCR и 52,6% MPR позволяют говорить о подтверждении тенденции [5]. Тем не менее, связь между pCR, достигнутым при применении иммунотерапии, и длительной выживаемостью без рецидива болезни требовала подтверждения [6]. В этом году были представлены первые наблюдения, подтверждающие эту взаимосвязь. Среди больных, достигших pCR на фоне химиоиммунотерапии, медиана времени без прогрессирования не была достигнута против 27,8 мес. для больных без pCR. Любопытно, что, в отличие от вероятности достижения, роль pCR была одинаковой для больных с PD-L1 <1% и ≥1. Очевидно, что следующими шагами для оптимизации данного варианта лечения будет подтверждение излечения части пациентов с помощью предоперационной химиоиммунотерапии. Вариант лечения, исследованный в описанных выше работах, не является единственным, и уже начаты попытки его оптимизации. Так, в этом году была представлена работа, изучавшая вопрос оптимальной длительности 2 против 3 циклов ХИТ. Несмотря на отсутствие достоверных различий, тенденция как частоты pCR, так и MPR говорит в пользу 3 циклов [7].
Успехи периоперационного использования ИКТ вселяют существенный оптимизм относительно улучшения результатов лечения раннего рака легкого. Однако не стоит забывать про то, что около 50% больных излечиваются после хирургического удаления первичной опухоли и не нуждаются в дополнительных воздействиях [8]. Выявление этих пациентов могло бы быть ключевым фактором, который позволит не только сэкономить финансовые ресурсы в виде дорогостоящих препаратов, но также и избавить пациентов от потенциальной токсичности. На сегодняшний момент наиболее близким к клиническому применению маркером, позволяющим отличить пациентов с более высокой вероятностью рецидива заболевания, является исследование циркулирующей опухолевой ДНК. Последние работы, результаты которых представлены на конгрессе ASCO в этом году, подтверждают тенденцию, выявленную ранее. Группа больных с сохранением цоДНК после хирургического лечения относится к группе высокого риска развития рецидива и, по-видимому, нуждается в проведении дополнительных противоопухолевых воздействий, в то время как большинство больных без цоДНК могут считаться излеченными только после хирургического удаления [9]. Подтверждая биологическую роль исчезновения цоДНК, существенные различия как во времени без прогрессирования опухоли, так и в общей продолжительности жизни были выявлены после окончания лучевой терапии, проведенной по радикальной программе [10].
На фоне относительного затишья и небольшого числа новых молекул, влияющих на эффект иммунотерапии при НМРЛ, многие авторы сконцентрировались на выявлении пациентов, у которых возможно достижение длительного эффекта при использовании уже зарегистрированных ИКТ. Крайне важным представляется то, что поиск биомаркеров ответа на ИКТ производился как среди оцениваемых в рамках рутинной практики соотношения нейтрофилов и лимфоцитов или уровня ЛДГ, так и на основании сложного математического анализа множества радиологических, генетических характеристик опухолевых клеток, а также клеток, формирующих микроокружение [11-13]. Кроме того, в этом году были представлены данные, полученные в крупном Северо-американском онкологическом центре при исследовании пациентов с высоким уровнем PD-L1, получавших моноиммунотерапию [14]. Авторы продемонстрировали с помощью полногеномного анализа значимые различия между пациентами с ультравысоким уровнем экспрессии, превышающим 90%, и пациентов с уровнем от 50-90%. Совершенно очевидно, что успешная реализация задач этого направления, также как и синтез новых препаратов, существенно изменит подходы к лечению диссеминированного НМРЛ без активирующих мутаций.
Целая серия работ была посвящена лечению больных при прогрессировании на фоне ИКТ. В этом году акцент пришелся на исследование роли антиангиогенных препаратов. Так, кабозантиниб в комбинации с атезолизумабом или пембролизумаб в комбинации с рамуцирумабом продемонстрировали принципиальную оправданность этого подхода с точки зрения времени без прогрессирования [15,16]. Любопытно, что большая эффективность продолжения ИКР с дополнением антиангиогенным препаратом наблюдалась у больных с плоскоклеточным раком легкого, а также при последовательном применении химиотерапии и иммунотерапии. Относительно скромные результаты применения комбинации на сегодняшний момент не позволяют однозначно сказать, является ли это изменяющим практику открытием или всего лишь шагом к выявлению оптимального подхода при прогрессировании на фоне ИКР.
Рассказывая о развитии лекарственной терапии НМРЛ, нельзя оставить за кадром и работы в области таргетной терапии. В этом году исследователи из Гарварда обратили внимание на редкие нарушения тирозин-киназного домена МЕТ [17]. Авторы исследовали базы данных нескольких крупных сервисов NGS, например, Foundation Medicine, China PanCancer, Genie v10, включавших более 100 000 пациентов. Нарушения МЕТ были выявлены у 0,6% больных (662/106379). Кроме частоты нарушений в общей популяции важным наблюдением можно считать то, что практически у половины больных наблюдались конкурентные ко-активирующие мутации, что, по-видимому, значительно сужает группу для таргетного блокирования MET.
Целая серия работ продолжила изучение дополнительных воздействий для улучшения результатов таргетной терапии. Так, было представлено несколько работ о влиянии антиангиогенных препаратов на результаты первой линии лечения EGFR мутированного рака легкого. В отличие от представленных ранее исследований, сходившихся на увеличении ВДП при применении комбинации, результаты новых исследований не были настолько похожи. В одной из работ комбинация эрлотиниба и бевацизумаба показала преимущество относительно монотерапии лишь в группе больных с метастатическим поражением головного мозга [18]. В то же время комбинирование афатиниба с тем же бевацизумабом не привело к улучшению результатов лечения (ВДП 16,3 против 16,1 мес.) [19]. Несмотря на отсутствие рандомизации, о положительном влиянии на отдаленные результаты можно судить при дополнении осимертиниба цитостатическими препаратами. Так, без прогрессирования в течение первого года были 90,4%, а в течение второго – 70,0% пациентов [20].
Продолжено движение к формированию стандартного подхода в лечении редких опухолей с мутациями экзона 20 EGFR и HER2. Так, было проведено непрямое сравнение двух основных лидеров в этой области – мобицертиниба и амивантамаба, не показавшее принципиальных преимуществ одного из препаратов [21].
Таким образом, наиболее значимыми событиями, представленными на мероприятии в этом году, можно считать подтверждение эффективности адъювантного применения иммунотерапии, а также дальнейшее уточнение места и роли предоперационного применения этого вида лечения. Развитие таргетного подхода связано с дальнейшей детализацией представлений о частоте и активирующей роли конкретных молекулярных нарушений.
Источники:
