Новости онкологии

24.06.2022

ASCО 2022: метастатический рак молочной железы

Тюляндин Сергей Алексеевич
Заслуженный деятель науки РФ, главный научный сотрудник отделения противоопухолевой лекарственной терапии №2 ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, член правления RUSSCO, профессор, доктор медицинских наук, Москва

Самым удивительным от прошедшего ASCO для меня лично было отсутствие на сессиях по раку молочной железы (РМЖ) докладов, посвященных химиотерапии и классическим цитостатикам. Это не значит, что химиотерапия ушла из методов лечения этой опухоли. Она осталась в качестве фундамента, на котором строятся дальнейшие стратегии борьбы с этим заболеванием. Использование цитостатиков перешло на новый уровень развития, когда препарат таргетно доставляется к опухолевой клетке. Это стало возможным за счет разработки конъюгатов антитела и цитостатика (ADC-antibody drug conjugate) – комбинации мощных цитостатиков и моноклональных антител к рецепторам на мембране опухолевых клеток. Именно разработка и исследование этих препаратов в клинике во многом определяли повестку сессии, посвященной метастатическому раку молочной железы.

ASCO 2022 abstract LBA 3: исследование DESTINY-Breast04

Результаты этого исследования были озвучены на пленарной сессии. Трастузумаб дерукстекан (T-DXd) является конъюгатом моноклонального антитела трастузумаб, в задачу которого входит доставка цитостатика к опухолевой клетке с наличием HER2-рецептора, и ингибитора топоизомеразы I дерукстекана. Ранее в исследовании Destiny-Breast01 T-DXd продемонстрировал беспрецедентные 19,4 мес. медианы времени до прогрессирования (ВДП) в качестве третьей линии терапии у больных метастатическим HER2+ РМЖ с резистентностью к T-DM1. Впоследствии в рандомизированном исследовании Destiny-Breast03 он показал бо́льшую противоопухолевую эффективность по сравнению с T-DM1 в качестве терапии второй линии, уменьшив относительный риск прогрессирования на 72% (ВДП не достигнута при назначении T-DXd и составила 6,8 мес. для T-DM1). Первый опыт продемонстрировал мощнейший противоопухолевый эффект T-DXd, что оправданно поставило вопрос о его использовании и у больных с низкой экспрессией рецептора HER2 на мембране. На недавней конференции ESMO, посвященной РМЖ, было представлено исследование DAISY, в котором T-DXd назначался в качестве второй-третьей линии химиотерапии больным метастатическим РМЖ с гиперэкспрессией HER2 1-2+ и с отсутствием экспрессии. В этом исследовании 38% больных с низкой экспрессией и 30% с ее отсутствием продемонстрировали объективный ответ на терапии с медианой времени до прогрессирования 6,9 и 4,2 мес. соответственно.

Все это делает актуальным проведение исследования Destiny-Breast004, в котором больные метастатическим РМЖ (мРМЖ) с экспрессией HER2 по данным иммуногистохимии 1+ и 2+ без амплификации, с прогрессированием после 1-2 линий химиотерапии были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения T-DXd в дозе 5,4 мг/кг каждые 3 недели или химиотерапию (капецитабин, эрибулин, гемцитабин, наб-паклитаксел) по выбору врача. В исследование было включено 557 больных, из которых, согласно дизайну, люминальный и тройной негативный рак был у 499 и 58 больных соответственно. Основным критерием эффективности была медиана ВДП в группе рецепторпозитивных больных (HR+) и в общей популяции.

Таблица 1. Результаты исследования DESTINY-Breast004.

* Незапланированный анализ

Лечение T-DXd в сравнении с химиотерапией по выбору врача достоверно уменьшило относительный риск прогрессирования и смерти в 2 раза, как в группе HR+ больных, так и среди всех включенных в исследование (таблица 1). При подгрупповом анализе выигрыш T-DXd отмечен во всех анализируемых подгруппах. При незапланированном анализе больных с тройным негативным фенотипом отмечен еще больший выигрыш от назначения T-DXd. У всех пациентов лечение T-DXd ассоциировалось с трехкратным увеличением частоты объективного ответа (ОО). При анализе токсичности лечение T-DXd сопровождалось большей частотой тошноты и рвоты, в то время как при проведении химиотерапии отмечена большая частота глубоких нейтропений. Следует заметить, что при лечении T-DXd у части больных возникает опасное для жизни осложнение – интерстициальный фиброз легких, который мы не умеем профилактировать. Тщательное наблюдение за больными, выполнение КТ легких позволяют выявить это осложнение на ранних этапах, отменить T-DXd и назначить глюкокортикоиды. У большинства больных это приводит к разрешению пульмонита. В этом исследовании пульмонит был диагностирован у 45 (12,1%) больных, из них 1-2 степени – у 10%, 3 степени – у 1,3%, смерть от этого осложнения наступила у 3 (0,8%) больных. Таким образом, фиброз легких при использовании T-DXd остается грозным осложнением, лечение которого, особенно при поздней диагностике, не всегда успешно. Авторы делают вывод, что назначение T-DXd является новым стандартом лечения больных мРМЖ с низкой экспрессией HER2.

ASCO 2022 abstract LBA 1001: исследование TROPICS-02

У больных с мРМЖ HR+ и HER2- проведено рандомизированное исследование сацитузумаба говитекана (СГ) в сравнении с химиотерапией по выбору врача при прогрессировании после эндокринотерапии и химиотерапии. СГ представляет собой комбинацию моноклонального антитела к рецептору Trop-2 и активного метаболита ингибитора топоизомеразы I иринотекана SN-38. Трансмембранный рецептор Trop-2 активирует кальций-зависимый сигнальный путь и экспрессирован на мембране большинства опухолевых клеток РМЖ. СГ, соединяясь с рецептором Trop-2, избирательно доставляет SN-38 в опухолевую клетку для реализации цитотоксического эффекта. Ранее в исследовании ASCENT СГ достоверно продемонстрировал большую противоопухолевую активность по сравнению с химиотерапией по выбору врача у многократно леченных больных мРМЖ с тройным негативным фенотипом.

В исследование TROPICS включались больные, которые ранее получали эндокринотерапию с CDK4/6 и 2-4 линии предшествующей химиотерапии. Они рандомизировались в группу СГ 10 мг/кг в/в 1 и 8 дни каждые 3 недели или в группу химиотерапии по выбору врача с возможностью назначения капецитабина, винорельбина, гемцитабина или эрибулина. Основным критерием эффективности была медиана ВДП. В исследование были включены 543 пациентки с прогрессированием после эндокринотерапии и химиотерапии (медиана ранее проведенных линий химиотерапии составила 3), наличием висцеральных метастазов у 95% из них. При медиане наблюдения 10 мес. медиана ВДП в группе СГ и химиотерапии составила 5,5 и 4,0 мес., что соответствует достоверному снижению относительного риска прогрессирования на 34% (HR=0,66; p=0,003), Одногодичная ВДП составила 21,3% и 7,1% соответственно. При подгрупповом анализе выигрыш от назначения СГ наблюдали во всех анализируемых подгруппах. Частота объективного ответа и контроля заболевания составила 21% и 34% для СГ и 14% и 22% для химиотерапии. Токсичность 3-4 степени отмечалась у 74% в группе СГ и у 60% в группе химиотерапии. Отмена СГ по причине токсичности была у 6% больных, 6 больных умерли на фоне лечения, только одна смерть была следствием токсичности СГ. При назначении СГ чаще наблюдали осложнения 3-4 степени: нейтропения (31%), диарея (9%), тогда как частота и степень выраженности других побочных эффектов существенно не отличались в двух группах. Не отмечено развития интерстициального фиброза легких при использовании СГ. Авторы делают вывод, что у популяции больных мРМЖ HR+ HER2- с резистентностью к эндокрино- и химиотерапии назначение СГ демонстрирует выигрыш в частоте объективных эффектом и медиане ВДП по сравнению с продолжением стандартной химиотерапии.

ASCO 2022 abstract 1002: I фаза изучения патритумаба дерукстекана

У больных мРМЖ в рамках I фазы был изучен новый ADC – патритумаб дерукстекан(HER3-DXd), комбинация моноклонального антитела к рецептору HER3 и ингибитора топоизомервзы I дерукстекана. Рецептор HER3 экспрессируют многие клетки РМЖ, и его экспрессия сочетается с плохим прогнозом. В рамках первой фазы была определена безопасная доза препарата 5,6 мг/кг и в расширенной когорте лечение получили 179 многократно леченных пациенток с различными фенотипами опухоли, большинство из которых имели висцеральные метастазы. Критерием включения было наличие экспрессии HER3. Противоопухолевые эффекты наблюдали при всех фенотипах, и частота объективного ответа составила 28% при медиане продолжительности ответа 7 мес. Препарат обладал умеренной токсичностью, в основном гематологической и гастроинтестинальной, частота отмены лечения по причине токсичности составила 10%. Развитие интерстициального фиброза легких зарегистрировано у 12 (6,6%) больных, одна из которых погибла от этого осложнения. Отдаленные результаты не были представлены, но авторы делают вывод, что HER3-DXd демонстрирует выраженный противоопухолевый эффект у больных мРМЖ с резистентностью к стандартной эндокринотерапии, химиотерапии и анти-HER2 терапии, что требует его дальнейшего изучения, также как и прогностической и предиктивной роли экспрессии рецептора HER3.

ADC представляют собой успешный пример таргетной химиотерапии. Теоретически за счет адресной доставки цитостатика в опухолевую клетку ADC должны обладать большей эффективностью и меньшей токсичностью по сравнению с системной химиотерапией. Результаты первых исследований свидетельствуют в пользу большей эффективности ADC по сравнению со стандартной химиотерапией, по крайней мере в поздних линиях. Но вот убедительных свидетельств о меньшей токсичности пока получено не было. Все ADC демонстрировали гематологическую и гастроинтестинальную (диарея, тошнота и рвота) токсичность, частота которых была сравнимой и даже превосходила таковую при системной химиотерапии. Более того, большинство из них индуцирует развитие опасного для жизни осложнения, такого как интерстициальный фиброз легких, патогенез которого в полной мере неизвестен, и профилактические меры его развития отсутствуют. Для успешной интеграции ADC в клинику потребуется проведение исследований с целью определения их места в существующей последовательности системной терапии. Предстоит внедрение методов диагностики различных антигенов и оценки их экспрессии на мембране опухолевой клетки, которые могут быть мишенями для всё возрастающего количества ADC, и поиск предиктивных биомаркеров для выбора правильного препарата для конкретного пациента. Важнейшей задачей остается профилактика, ранняя диагностика и тактика лечения интерстициального фиброза легких – осложнения, которое будет серьезным препятствием для использования ADC в рутинной клинической практике.

ASCO 2022 abstract LBA 1003: исследование PALOMA-2

Если программа развития ADC является примером успешного развития, то главным разочарованием можно назвать результаты исследования PALOMA-2, в котором сравнивали эффективность летрозола и комбинации летрозола и ингибитора CDK4/6 палбоциклиба в первой линии эндокринотерапии у больных HR+ HER2- мРМЖ. Известно, что три препарата из этой группы, включая палбоциклиб, получили регистрацию FDA для использования в первой линии с ингибиторами ароматазы на основании впечатляющего увеличения медианы времени до прогрессирования (таблица 2). При этом формально все они в равной степени уменьшали относительный риск прогрессирования. Первыми о влиянии на общую выживаемость комбинации ингибитора CDK4/6 рибоциклиба и летрозола отчитались исследователи MONALEESA-2. Добавление рибоциклиба позволило выиграть больше года в медиане общей выживаемости, что соответствовало достоверному снижению относительного риска смерти на 24%. Поэтому с таким интересом ожидались результаты PALOMA-2, помня о двух негативных исследованиях использования палбоциклиба в адъювантной терапии (PALLAS и PENELOPE-B).

Таблица 2. Результата рандомизированных исследований по изучению ингибиторов CDK4/6 в первой линии гормонотерапии.

ВДП – время до прогрессирования, ОР – отношение рисков, ДИ – доверительный интервал, ПЖ – продолжительность жизни, НСИА – нестероидные ингибиторы ароматазы (летрозол или анастрозол).

К сожалению, следует констатировать по результатам исследования PALOMA-2, что выигрыш, полученный в увеличении медианы ВДП, комбинация летрозола и палбоциклиба растеряла, и разница в общей выживаемости между комбинацией и летрозолом достоверно не отличается (HR=0,95; p=0,34). При этом контрольные группы с приемом летрозола в исследованиях MONALEESA-2 и PALOMA-2 демонстрируют практически идентичную медиану продолжительности жизни, что косвенно свидетельствует о прогностически равноценных популяциях больных в обеих исследованиях. Потеря выигрыша в PFS может быть обусловлена большей резистентностью опухоли к последующему лечению после комбинации CDK4/6 и ИА или снижением репаративной способности костного мозга, что уменьшает шанс использования цитостатиков в полных дозах, Можно долго теоретизировать о возможных причинах отсутствия выигрыша в общей выживаемости при назначении палбоциклиба, но очевидно, что результаты PALOMA-2 будут негативно сказываться на выборе препарата для проведения первой линии эндокринотерапии у больных HR+ HER2- мРМЖ.

ASCO 2022 abstract LBA 1004: исследование MAINTAIN

Интересными – с точки зрения практики – являются результаты рандомизированного исследования II фазы MAINTAIN, в котором изучается целесообразность продолжения приема ингибитора CDK4/6 во второй линии эндокринотерапии при прогрессировании после использования этой группы препаратов в первой линии. Комбинация рибоциклиба и фулвестранта или экземестана сравнивалась с гормонотерапией этими препаратами у 119 больных HR+ HER2- мРМЖ с прогрессированием после первой линии гормонотерапии ингибиторами ароматазы в комбинации с любым ингибитором CDK4/6. Основным критерием эффективности была медиана ВДП, которая составила 6,29 мес. при использовании комбинации и 2,76 мес. при использовании только эндокринотерапии, что соответствует достоверному снижению относительного риска прогрессирования на 43% (HR=0,57; p=0,006). Безрецидивная годичная выживаемость составила 24,6% и 7,4% соответственно. Комбинация демонстрировала лучшую эффективность как при прогрессировании после палбоциклиба, так и после рибоциклиба, хотя число таких больных было немногочисленным. Данное исследование свидетельствует о перспективности постоянного ингибирования CDK4/6 при проведении гормонотерапии, но для использования этого показания в рутинной клинической практике требуется подтверждение в рандомизированных исследованиях III фазы.

ASCO 2022 abstract 1007: исследование NRG-BR002

В этом исследовании изучалось значение контроля метастатических очагов с помощью стереотаксической лучевой терапии у больных с олигометастатическим РМЖ, получающих системную терапию. В рандомизированное исследование II фазы включались больные с контролируемыми системной терапией локальными проявлениями болезни и наличием не более 4 метастатических опухолевых очагов. В исследование было включено 125 больных, 80% из которых имели HR+ HER- опухоль, 72% получали гормонотерапию, 28% – химиотерапию ± гормонотерапию, у 60% был солитарный метастатический очаг. Медиана времени до прогрессирования составила 24 мес. и 18 мес. в группе системной терапии только и стереотаксической лучевой терапии соответственно. Авторы делают вывод, что современная системная терапия при наличии олигометастатической болезни способна в течение длительного времени обеспечивать контроль над заболеванием. Добавление стереотаксической лучевой терапии на имеющиеся метастазы не уменьшает риск прогрессирования и может быть рекомендовано в качестве паллиативной меры при наличии симптомов.

Ключевые слова: метастатический рак молочной железы, трастузумаб дерукстекан, палбоциклиб.