11.05.2022
Самсонов Денис Владимирович
Врач онколог отделения абдоминальной онкологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, кандидат медицинских наук, Санкт-Петербург
Стремление к оптимизации результатов лечения местнораспространенного рака прямой кишки привело к созданию различных режимов комбинированной терапии. Целый ряд исследований первой половины нашего столетия способствовали появлению данных о предпочтительности предоперационного облучения с химиотерапией как более безопасного и эффективного.
Группой специалистов под руководством A. Habr-Gama была сформулирована безоперационная стратегия лечения больных раком прямой кишки с активным наблюдением после достигнутого полного клинического ответа [1]. Указанная тактика получила название «Watch & Wait». Другим исследователям не удалось достичь таких же впечатляющих результатов, что первоначально вызывало скепсис и спровоцировало широкую дискуссию в литературе. Однако в последующем указанная лечебная тактика получила широкое признание и (с определенными оговорками) была рекомендована руководствами авторитетных онкологических организаций.
Для того, чтобы составить современную характеристику стратегии «Watch & Wait» и ее целесообразности, постараемся дать ответы на ряд вопросов. В чем преимущество полного клинического ответа на лечение? Как мы можем повлиять на частоту полного регресса опухоли? В современных реалиях обязательно ли добиваться полного ответа?
Преимущества достигнутого полного клинического ответа для пациента представляются вполне очевидными. Возможность избежать операции позволяет избавиться от риска послеоперационных осложнений, развития синдрома низкой передней резекции прямой кишки (который встречается в 40-90% случаев), а также постоянной стомы. Все эти факторы крайне негативно отражаются на качестве жизни больных. При этом предполагается, что отдаленные онкологические результаты у пациентов, не оперированных после неоадъювантного лечения в связи с полным клиническим ответом, сопоставимы с подобными показателями больных после радикального хирургического вмешательства. Таким образом, основные преимущества безоперационной стратегии – в значимом улучшении качества жизни. Однако остается ряд сомнений.
1. Как увеличить шансы на полный регресс опухоли? Один из основных инструментов – тщательный отбор пациентов [2]. Более ранние стадии опухоли характеризуются более высокой вероятностью достичь полного ответа на терапию. Поэтому те исследования, куда включена такая категория пациентов, демонстрируют относительно высокую частоту полных регрессов опухоли. И хоть стандартным в отношении больных с низким риском рецидива является хирургическое лечение, в последнее время подобный сценарий все чаще рассматривается для низко локализованных опухолей (как сфинктеросохраняющая технология). Ну а ранние ретроспективные работы [3], где представлены итоги наблюдения за пациентами, отказавшимися от операции или имевшими к ней медицинские противопоказания (т.е. не прошедшими селекцию), демонстрируют гораздо худшие результаты (с прогрессированием у каждого второго больного).
Осуществлялись попытки повысить шанс на полный регресс опухоли путем эскалации дозы лучевой терапии. Коллектив A. Habr-Gama сообщил о увеличении частоты полного ответа у больных категории cT2N0 до 87,5% при дозе 54 Гр (в сравнении с 56,6% при 50,4 Гр) [4]. Датские исследователи, увеличив дозу до 60 Гр, диагностировали полный клинический ответ у 40 из 51 облученного пациента cT2-3N0-1 [5]. А вот группа специалистов из Пенсильвании, ретроспективно изучив национальную онкологическую базу данных, не отметила никаких преимуществ увеличения дозы более 54 Гр [6]. Надо, однако, заметить, что исследование включало большую долю пожилых пациентов, имевших противопоказания к хирургическому лечению.
Брахитерапия – тоже метод повышения дозы облучения на опухоли. В последнее время опубликованы результаты исследований, в которых, помимо дистанционной химиолучевой терапии, применены различные варианты брахитерапии, что позволило достигнуть полного клинического ответа в 53-86% случаев [7-10]. Надо отметить, что в указанных работах преобладали больные более ранними стадиями рака. Кроме того, технические аспекты выполнения брахитерапии пока не стандартизированы.
Другим вариантом модификации лучевой терапии является краткосрочное крупнофракционное облучение (5 фракций по 5 Гр). Рандомизированное исследование Stockholm III [11] не было нацелено на изучение частоты полных клинических ответов и предполагало хирургическое лечение в обязательном порядке. Оно продемонстрировало частоту полного патоморфологического регресса после крупнофракционной терапии в 10,4%, а после облучения в стандартном режиме – в 2,2%. Логично предположить, что частота полных клинических ответов при 5×5 Гр тоже должна быть выше. Правда, пациенты получали длительные курсы лучевой терапии без радиосенсибилизатора. В отдельных работах частота полного клинического ответа после крупных фракций могла достигать и 30%, но количество включенных в них пациентов было невелико. К сожалению, пока недостаточно данных, чтобы понять, имеет ли крупнофракционная лучевая терапия преимущества над стандартной химиолучевой.
Открытым остается вопрос и об интеграции новых радиосенсибилизаторов. Опубликованные в 2010 году итоги проспективного рандомизированного исследования ACCORD [12] показали, что совместное использование оксалиплатина с 5-фторурацилом в ходе химиолучевой терапии, вопреки ожиданиям, не увеличило частоту полного регресса опухоли. Исследовалась возможность использования иринотекана, цетуксимаба, бевацизумаба – но пока стандартом остаются фторпиримидины (инфузионный 5-фторурацил либо таблетированный капецитабин).
Большие надежды возлагаются на использование консолидирующей либо индукционной химиотерапии в сочетании с облучением. Подобная тактика уже присутствует в различных клинических рекомендациях (в том числе и отечественных). Она преследует цель не только улучшить местный контроль, но и предотвратить отдаленное распространение опухоли в предоперационном периоде. Однако оптимальные режимы химиотерапии и кратность циклов – не определены. Американскими авторами [13] были опубликованы итоги нерандомизированного проспективного исследования 2 фазы, где пациенты подвергались хирургическому лечению после стандартного курса химиолучевой терапии через 6 недель, либо получали дополнительно 2, 4 или 6 циклов консолидирующей химиотерапии FOLFOX6 до операции. Частота полного патоморфологического регресса составила 18%, 25%, 30% и 38% соответственно. Однако неясно, в какой степени эти различия связаны с прямым эффектом химиотерапии, а в какой – с увеличением интервала ожидания, который составил соответственно 6, 12, 16 и 20 недель. В исследовании EXPERT-C [14] добавление таргетной терапии (цетуксимаб) к индукционной химиотерапии также не повысило частоту полных ответов, хотя отмечен более высокий уровень R0 резекции. Но исследования продолжаются. Так, в центре MSKCC в Нью-Йорке начато рандомизированное исследование (NCT02008656), посвященное сравнительному анализу результатов индукционной и консолидирующей химиотерапии. Изучается этот вопрос и у нас в стране. Специалистами НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина инициировано многоцентровое проспективное рандомизированное исследование (NCT04135313) эффективности комбинации индукционной и консолидирующей химиотерапии СарОх.
В современной литературе можно найти результаты нерандомизированных исследований, демонстрирующих возможность достигнуть полного регресса рака прямой кишки после неоадъювантной химиотерапии без облучения. Отдельные авторы [15-17] сообщают о полном ответе с частотой 25-33%. Однако отсутствие групп сравнения и малое количество наблюдений в данных работах не позволяют пока делать выводы о преимуществах данного метода относительно стандартной тактики лечения.
2. Когда оценивать результаты консервативного лечения? Технически простым, но не менее важным методом повышения степени регресса опухоли является увеличение временного интервала между завершением неоадъювантной терапии и моментом оценки достигнутого результата. Анализ опубликованных на текущий момент исследований, ориентированных на оценку стратегии «Watch & Wait», показал, что диагностика полного клинического ответа производилась в широком временном интервале от 4 до 20 недель [2]. Следовательно, оптимальный интервал для оценки полного регресса к настоящему времени, к сожалению, все еще не определен.
В 1999 году были опубликованы результаты рандомизированного исследования Lyon R90-01 [18], авторы которого отметили нарастание явлений постлучевого регресса к 6-8 неделе после облучения в сравнении с 2-недельным периодом ожидания. Анализ данных, полученных в рамках Голландского хирургического колоректального аудита (Dutch Surgical Colorectal Audit, DSCA) [19], показал оптимальный временной интервал после завершения химиолучевой терапии до хирургического лечения в 10-11 недель. В 2016 г. были сообщены промежуточные результаты британского проспективного рандомизированного исследования NCT01037049 [20], продемонстрировавшие значимое нарастание выраженности постлучевого регресса к 12 неделе наблюдения в сравнении с 6-недельным сроком после завершения химиолучевой терапии. В том же году представлены итоги III фазы французского мультицентрового рандомизированного исследования GRECCAR-6 [21], авторы которого не отметили преимуществ 11-недельного интервала ожидания перед 7-недельным по выраженности постлучевого регресса. В 2021 г. опубликован объединенный анализ результатов лечения 3085 больных раком прямой кишки из 7 рандомизированных исследований [22]. Отмечено, что 95% всех случаев полного патоморфологического ответа диагностированы в течение первых 10 недель после завершения облучения. Дальнейшее ожидание не влияло на частоту местных рецидивов, отдаленных метастазов и общую выживаемость. Авторы сделали вывод, что оптимальный срок ожидания для достижения полного ответа – 10 недель. Современные клинические рекомендации по лечению рака прямой кишки регламентируют хирургическое лечение после завершения лучевой терапии в сроки от 4 до 16 недель. Таким образом, к сожалению, на данном этапе у специалистов нет единого мнения о том, какой период ожидания после облучения допустим, а какой – уже неприемлем и опасен возобновлением роста опухоли.
3. К вопросу о «спасительной хирургии». Накопленный к настоящему времени опыт позволяет предполагать, что стратегия «Смотри и Жди» является безопасной и эффективной у пациентов с достигнутым полным ответом. Так, опубликованные в 2017 году результаты метаанализа 23 исследований не показали достоверных различий в частоте местного рецидива, канцер-специфической смертности и общей выживаемости между подвергнутыми наблюдению пациентами с полным клиническим ответом и больными, у которых полный патоморфологический регресс диагностирован после радикального вмешательства [23]. Частота локального возобновленного роста в течение первых 2 лет составила 15,7%, при этом 95,4% пациентов подверглись «спасительной хирургии».
С другой стороны, безрецидивная выживаемость в том же метаанализе оказалась достоверно лучше у оперированных пациентов с полным патоморфологическим ответом. Имеются сообщения [24, 25], что у лиц с возобновленным опухолевым ростом достоверно возрастал риск отдаленного метастазирования, или публикации [26], демонстрирующие худшую отдаленную выживаемость при полном клиническом ответе в сравнении с полным патоморфологическим.
В связи с более выраженным фиброзом «спасительная» хирургия при возобновленном росте представляется технически более сложной процедурой и сопровождается большим количеством осложнений, чем плановое оперативное вмешательство [2]. У 2-3% пациентов «спасительная» хирургия неосуществима из-за нерезектабельной местной инвазии [27].
При отказе от оперативного вмешательства требуется длительный и плотный динамический мониторинг в специализированных центрах, что не всегда удобно и доступно не всем пациентам.
4. Надежная диагностика полного регресса. Еще одной проблемной стороной описываемой стратегии является невозможность на данном этапе развития диагностических технологий надежно регистрировать полный регресс опухоли прямой кишки. Так, эндоскопический метод не обладает достаточной чувствительностью [28-30]. Сомнительна польза рутинного выполнения биопсий. Проведенные исследования не демонстрировали преимущества данного подхода перед оптической оценкой эндоскописта [30], да и количество ложноотрицательных результатов велико.
Эталонным методом оценки постлучевого регресса в настоящее время стала магнитно-резонансная томография. Однако результаты опубликованного в 2016 году голландского метаанализа [31] показали, что МРТ может быть более полезной для исключения полного ответа, чем для его подтверждения. Самую серьезную проблему представляет регистрация состояния лимфатического аппарата прямой кишки. По данным другого метаанализа (тоже из Нидерландов), чувствительность и специфичность МРТ при диагностике регионарных метастазов составляет 76,5%, и 59,8% соответственно [32].
Позитронно-эмиссионная томография тоже не продемонстрировала лучших результатов, чувствительность при обнаружении полного регресса опухоли составила 67% [33]. Основным недостатком метода является невысокая специфичность, обусловленная накоплением радиофармпрепарата в тканях при наличии воспалительных изменений. Другими словами, в настоящее время мы ограничены в возможностях диагностики полного клинического ответа.
5. Применение щадящих оперативных вмешательств. А нужно ли добиваться полного ответа, если при «почти полном» возможно использование щадящих малоинвазивных технологий, дающих аналогичные онкологические результаты и позволяющих сохранить на высоком уровне качество жизни? Этот вопрос сейчас активно изучается, в том числе и в России [34]. Так, итальянское одноцентровое проспективное рандомизированное исследование [35], результаты которого были опубликованы в 2012 году, не показало достоверных различий в общей и безрецидивной выживаемости, частоте локального рецидива и отдаленного метастазирования у облученных больных раком прямой кишки cT2N0M0 после тотальной мезоректумэктомии и трансанальной эндоскопической микрохирургии. Аналогичные результаты отметило французское проспективное рандомизированное многоцентровое исследование GRECCAR2 [36] для пациентов категории cT2-3N0-1.
6. Отсутствие прямых проспективных сравнительных исследований. В большинстве системных обзоров, посвященных стратегии «Смотри и Жди», авторы осторожно ссылаются на отсутствие в настоящее время достаточного количества долгосрочных наблюдений и ратуют за увеличение количества проспективных исследований. Окончательное мнение о безопасности тактики «Watch & Wait» могло бы сформулировать рандомизированное исследование. Однако маловероятно, что оно когда-либо будет осуществлено. Следует ожидать высокий уровень нарушений протокола подобного исследования вследствие отказа значительного количества пациентов с полным клиническим ответом от выполнения обширных операций.
Все же, в завершении, скажем слово в защиту тактики «Watch & Wait». Впечатляют высокие показатели общей (91,7-93,8%) и безрецидивной (82,7-89,2%) выживаемости, которые демонстрирует, согласно опубликованным систематическим обзорам [26, 37, 38], эта лечебная тактика.
Заключение
Стратегия «Watch & Wait» в настоящий момент представляется довольно безопасной. Однако отсутствие достаточного количества долгосрочных наблюдений требует продолжения проспективных многоцентровых исследований, чтобы подтвердить эффективность данного подхода, не уступающую радикальному хирургическому лечению.
Требуется формулировка более четких критериев отбора пациентов для тактики «наблюдения и ожидания», разработка надежных технологий диагностики полного клинического ответа, определение оптимальных сроков регистрации регресса опухоли и режимов последующего наблюдения. Решение указанных проблем поможет ответить на вопрос – обязательно ли всякий раз добиваться полного ответа?
В среде онкопроктологов давно появилось устойчивое выражение «палец Абр-Гамы», и с 2004 года вместе с идеей об ограничении показаний к хирургии рака прямой кишки этот палец тянется к нам вот уже почти 18 лет. Попробуем проанализировать, дотянулись ли до нас своим перстом бразильские ученые и смогли ли они вдохнуть жизнь в новый подход?
Разумеется, нельзя не упомянуть истоки, пусть даже известные большинству читателей: в 2004 г. была опубликована работа Habr-Gama и соавт. [1], в которой продемонстрированы результаты наблюдения за пациентами с полным клиническим ответом в сравнении с больными, которым проводилось хирургическое удаление опухолей прямой кишки. И, несмотря на ретроспективный характер исследования, отсутствие разницы безрецидивной и общей выживаемости в обеих группах пациентов всколыхнуло онкологическую общественность, дав начало новой парадигме.
Некоторые онкологические сообщества (в том числе и RUSSCO) уже включили тактику «Watch & Wait» в свои клинические рекомендации, правда, с некоторыми оговорками, но, тем не менее, по сей день идут споры о правомерности этого подхода.
Исходными противоречиями, о которых высказывались онкологи, были определение группы наиболее подходящих пациентов для данной тактики, а именно степень распространения опухоли и особенности диагностики (точность и специфичность МРТ и эндоУЗИ), отсутствие единых стандартов оценки достижения полного ответа и подходов к наблюдению. Также можно было услышать о несопоставимых (не в пользу «ожидания и наблюдения») результатах общей и безрецидивной выживаемости.
Восемнадцать лет – время, за которое человек во многих странах становится совершеннолетним. Попробуем оценить, насколько целостной и оправданной стала за это время обсуждаемая тактика в сравнении со своим «старшим братом» – комплексным подходом к лечению с хирургическим этапом во главе.
1. Качество жизни. Прошедшие 18 лет поменяли онкологию в целом. Появление как новых лекарственных средств и технологий лучевой терапии, так и методологий их применения значительно улучшило основные показатели помощи. И наконец-то онкологи стали уделять пристальное внимание уровню качества жизни своих пациентов. Многие из нас понимают, что в некоторых случаях (чем ниже резекция, тем таких случаев больше) колостомия для пациента может быть более предпочтительна, чем сохранение естественного заднего прохода (по причине инконтиненции). Однако, уверена, никто не будет спорить с тем, что даже наличие временной стомы пугает пациентов. И, разумеется, увеличивает суммарный риск послеоперационных осложнений в том случае, если планируется восстановление кишечной непрерывности. Но к этому можно вернуться позже, а пока подробнее остановиться на показателях уровня качества жизни, например, на результатах работы Hupkens и соавт., в которой проводилось сравнение показателей уровня качества жизни (по шкалам QLQ-C30, QLQ-CR38, Vaizey, International Index of Erectile Function and Female Sexual Function Index и International Prostate Symptom Score) пациентов, к которым применялась тактика «наблюдение и ожидание», и пациентов, которым выполнялись хирургические вмешательства (ТМЕ). Согласно шкале QLQ-C30, пациенты в группе «Watch & Wait» имели достоверное преимущество по следующим параметрам: общее физическое самочувствие (46,3 против группы TME: 35,8, p=0,04), социальная интеграция (46,4 против группы TME: 35,7, p=0,04), когнитивные функции (47,5 против группы TME: 35,5, p=0,02). Не будем перечислять все достоверные преимущества уровня качества жизни пациентов в группе «Watch & Wait», но заострим внимание на том, что эта группа реже испытывала финансовые трудности по сравнению с пациентами группы ТМЕ (34,7 против 48,6, p=0,04) – не это ли весомое доказательство состоятельности «младшего брата» [2]?
2. Отдаленные результаты. Но в сторону шутки: пренебрегать возможностью выздороветь в пользу уровня качества жизни – сомнительный подход. Если для человека становление взрослым есть возможность отвечать за свои действия и быть ответственным, то наиболее актуальные показатели состоятельности подхода в онкологии – общая и безрецидивная выживаемость. Может ли детище труда уже международных групп онкологов (в том числе и IWWD) быть достаточно самостоятельным, чтобы получить постоянную регистрацию в клинических рекомендациях?
По данным метаанализа Dossa и соавт., на основании анализа данных 23 исследований (суммарно 867 пациентов), частота местных рецидивов в группе наблюдения (после полного клинического ответа) достоверно не отличалась от таковой в группе пациентов, которым проводилось хирургическое лечение (с полным морфологическим ответом) (ОР 1,46, 95% ДИ 0,70-3,05), равно как и не было отмечено достоверной разницы показателей общей выживаемости (ОР 0,73, 95% ДИ 0,35-1,51), канцер-специфическая выживаемость также не отличалась между группами пациентов (ОР 0,87, 95% ДИ 0,38-1,99) [3]. Выводы данной работы подтверждены также метаанализом авторов из Австралии: Kong и соавт. также не выявили достоверной разницы в показателях ОВ и БРВ между пациентами с полным клиническим ответом после неоадъювантного лечения и пациентами после хирургического лечения после достижения полного клинического ответа [4]. Таким образом, данные как минимум двух метааналитических работ подтверждают главный онкологический тезис – общая выживаемость пациентов с полным клиническим ответом при тактике «наблюдения и ожидания» не компрометирована в сравнении с группой хирургии (в рамках комплексного лечения).
3. Риски оперативного вмешательства. Не будем забывать и о том, что оправданный отказ от хирургического вмешательства (а иногда даже от двух – в случае закрытия превентивной стомы) также снижает риск смерти, ассоциированной с оперативными вмешательствами: даже в современных условиях он достигает 2% (чаще, чем каждый сотый пациент) [5]. Что уж говорить о послеоперационных осложнениях: по данным систематического обзора литературы, а именно 53 проспективных когортных и 45 рандомизированных исследований, частота раневой инфекции может достигает 7% (95% ДИ 5-8), несостоятельностей анастомозов – 11% (95% ДИ 10-12); сепсиса – 12% (95% ДИ 9-16) [5].
4. Диагностирование полного ответа. За почти две декады усовершенствовались и подходы к изучению полного клинического ответа, равно как и появились последовательности диагностических исследований, позволяющие с высокой точностью выявить локальный рецидив опухоли (local regrowth). Так, в своей работе Maas и соавт. при комбинации пальцевого осмотра, эндоскопии и МРТ заявили о 98% точности выявления полного клинического ответа [6]. Более того, поиски способов как выявления полного клинического ответа, так и местного рецидива повышают уровень подготовки специалистов диагностического звена.
5. Экономический аспект. Вспоминая поговорку империалистического мира «If you are so smart show me your money», хочется поговорить еще и об очень важном аспекте: состоятелен ли совершеннолетний (метод) в экономическом плане? Разумеется, выполнение МРТ органов малого таза и эндоскопии каждые три месяца на протяжении первых трех лет – статья расходов для государства. Но стоит посчитать, сколько можно сэкономить средств на невыполнении как мезоректумэктомий, так и восстановлений непрерывности толстой кишки. Памятуя об осложнениях хирургического этапа, необходимо не забыть о стоимости койко-дня в круглосуточном стационаре, который может растянуться и до месяца.
Чем можно закончить эти рассуждения? Совершеннолетие можно было бы отпраздновать салютом, но мы понимаем, что поспешный шаг может привести к неприятным последствиям. Несмотря на то, что в научной литературе имеются неоспоримые доказательства эффективности подхода «Watch & Wait», для большинства консервативного мира онкологов требуется немного больше: рандомизированные исследования. Не сомневаемся, что впереди нас ждут подтверждения состоятельности метода «Watch & Wait», а пока в рамках НМИЦ и федеральных центров будет продолжен набор в группы когортных исследований и попытки интенсификации неоадъювантной терапии (к примеру, многообещающее исследование TORCH с использованием иммунотерапии после короткого курса ДЛТ [7]).
Всего проголосовало: 93
у молодых - против! у пожилых - за!
