RU EN
Интернет-портал Российского общества клинической онкологии

Новости онкологии

26.04.2022

Результаты исследования ARIEL4: Рукапариб в сравнении со стандартными режимами химиотерапии при рецидиве BRCA-ассоциированного рака яичников

В апреле 2022 года в журнале Lancet Oncology опубликованы результаты исследования ARIEL4, в котором продемонстрирована эффективность рукапариба в поздних линиях терапии BRCA1/2-ассоциированного рака яичников.

Рукапариб является ингибитором поли (АДФ-рибоза) полимераз (PARP) – PARP-1, PARP-2 и PARP-3.

ARIEL4 – рандомизированное исследование 3 фазы, в котором изучалась эффективность рукапариба в сравнении со стандартными режимами химиотерапии при BRCA1/2-ассоциированном раке яичников, брюшины или фаллопиевых труб в поздних линиях лечения.

В исследование включались пациенты с рецидивом серозной аденокарциномы высокой степени злокачественности или эндометриоидной аденокарциномы grade 2/3, ранее получавшие ≥2 линий платиносодержащей ХТ и в статусе ECOG 0-1.

Пациенты были рандомизированы в 2 лечебные группы (2:1):

  • n=230: рукапариб 600 мг 2 раза в день, ежедневно;
  • n=115: выбор режима химиотерапии зависел от потенциальной чувствительности к препаратам платины, основанной на бесплатиновом интервале. Если время до рецидива было от 1 до 12 мес., пациентам проводилась монотерапия паклитакселом, если интервал был ≥12 мес., то по выбору исследователя пациенты могли получать монотерапию препаратами платины или в комбинации с паклитакселом или гемцитабином.

Лечение продолжалось до прогрессирования или неприемлемой токсичности.

Пациенты были стратифицированы в лечебные в группы в зависимости от чувствительности к препаратам платины (время до рецидива 1-6 мес., 6-12 мес. или ≥12 мес.).

Первичной конечной точкой исследования была выживаемость без прогрессирования (ВБП), вторичными – общая выживаемость, частота достижения объективного ответа, длительность объективного ответа, качество жизни.

Оценка основных задач исследования проводилась в общей популяции пациентов (ITT) и в группе больных без реверсивных мутаций в генах BRCA1 и 2 – efficacy population (EP).

Реверсивная мутация – мутация, восстанавливающая дикий фенотип генов BRCA1 и 2. В нескольких работах показано, что наличие реверсивных мутаций приводит к резистентности к препаратам платины и PARP-ингибиторам [2].

При медиане времени наблюдения в 25 мес. в когорте EP медиана ВБП в группе рукапариба достигла 7,4 мес. против 5,7 мес. в группе химиотерапии (ОР=0,64; 95% ДИ 0,49-0,84; p=0,0010), результат был численно сопоставим в ITT – 7,4 мес. и 5,7 мес. соответственно (ОР=0,67; 95% ДИ 0,52-0,86; p=0,0017) (рис. 1А и 1В).

Медиана общей выживаемости не достигнута.

A – выживаемость без прогрессирования в популяции эффективности; В – выживаемость без прогрессирования в ITT популяции

Рисунок 1.
A – выживаемость без прогрессирования в популяции эффективности.
В – выживаемость без прогрессирования в ITT популяции.

Особый интерес представляет эффективность терапии у пациентов с реверсивными мутациями в генах BRCA1 и 2: в группе рукапариба (n=13) медиана ВБП составила 2,9 мес., а в группе химиотерапии (n=10) – 5,5 мес. (ОР=2,77; 95% ДИ 0,99-7,76; p=0,0097). Несмотря на малое число пациентов в когортах, можно сделать вывод, что назначение рукапариба пациентам с реверсивными мутациями в генах BRCA1 и 2 увеличивает риск прогрессирования на 177%.

При подгрупповом анализе было показано, что максимальный выигрыш от терапии рукапарибом получали пациенты с платиночувствительным рецидивом рака яичников, с временем до рецидива 6-12 мес. и герминальными мутациями в генах BRCA1 и 2. Эффективность терапии не зависела от возраста, этнической принадлежности и количества линий терапии в анамнезе. Максимальный выигрыш от назначения рукапариба в группе пациентов с временем до рецидива 6-12 мес. может быть обусловлен тем, что в группе контроля им назначалась монотерапия паклитакселом, несмотря на потенциальную эффективность препаратов платины в этой когорте, и в рутинной клинической практике именно терапия на основе платины была для них методом выбора.

Подробно результаты исследования представлены в таблице 1.

  Efficacy population ITT population
Рукапариб
(n=220)
Химиотерапия
(n=105)
Рукапариб
(n=220)
Химиотерапия
(n=105)
Объективный ответ, n (%)85 (40)31 (32)85 (38)32 (30)
Полный ответ, n (%)10 (5)2 (2)10 (4)2 (2)
Частичный ответ, n (%)75 (36)29 (30)75 (33)30 (28)
Стабилизация заболевания, n (%)77 (36)38 (40)83 (37)43 (41)
Прогрессирование, n (%)25 (12)15 (16)31 (14)19 (18)
Нет данных, n (%)24 (11)12 (13)25 (11)12 (11)
Медиана длительности объективного ответа, мес.9,4
(7,5-11,1)
7,2
(4,0-11,4)
9,4
(7,5-11,1)
7,2
(3,9-9,4)

Нежелательные явления (НЯ) любой степени зарегистрированы у 96% больных в группе рукапариба и у 94% в группе химиотерапии. НЯ 3 степени и выше отмечены у 59% и 38% в группах рукапариба и химиотерапии соответственно и были преимущественно представлены анемией (22% и 5%), нейтропенией (10% и 15%) и тромбоцитопенией (8% и 0%). Редукция дозы терапии из-за НЯ потребовалась у 50% пациентов в группе ингибитора PARP и 44% в когорте химиотерапии.

Десять пациентов в группе рукапариба погибли от НЯ, связанных с терапией. Причинами смерти были сердечная недостаточность, перфорация толстой кишки, миелодиспластический синдром, нейтропения, пневмония, тромбоэмболия легочной артерии, септический шок, тромбоцитопения, в двух случаях связь с препаратом осталась неподтвержденной. В группе химиотерапии 1 пациент погиб от тромбоэмболии легочной артерии.

Исследование ARIEL4 интересно тем, что в нем в очередной раз показана эффективность ингибиторов PARP при BRCA1/2 ассоциированном раке яичников, продемонстрировано, что молекулярно-генетические особенности злокачественных новообразований носят динамический характер и существует целесообразность дальнейшего исследования реверсивных мутаций в генах BRCA1/2.

Источники:

  1. Kristeleit R, Lisyanskaya A, Fedenko A, et al. Rucaparib versus standard-ofcare chemotherapy in patients with relapsed ovarian cancer and a deleterious BRCA1 or BRCA2 mutation (ARIEL4): an international, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022; published online.
  2. Kevin K Lin, Maria I Harrell , Amit M Oza, et al. BRCA Reversion Mutations in Circulating Tumor DNA Predict Primary and Acquired Resistance to the PARP Inhibitor Rucaparib in High-Grade Ovarian Carcinoma. Cancer Discov. 2019 Feb; 9(2): 210-219. doi: 10.1158/2159-8290.CD-18-0715. Epub 2018 Nov 13. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-18-0715.