26.04.2022
В апреле 2022 года в журнале Lancet Oncology опубликованы результаты исследования ARIEL4, в котором продемонстрирована эффективность рукапариба в поздних линиях терапии BRCA1/2-ассоциированного рака яичников.
Рукапариб является ингибитором поли (АДФ-рибоза) полимераз (PARP) – PARP-1, PARP-2 и PARP-3.
ARIEL4 – рандомизированное исследование 3 фазы, в котором изучалась эффективность рукапариба в сравнении со стандартными режимами химиотерапии при BRCA1/2-ассоциированном раке яичников, брюшины или фаллопиевых труб в поздних линиях лечения.
В исследование включались пациенты с рецидивом серозной аденокарциномы высокой степени злокачественности или эндометриоидной аденокарциномы grade 2/3, ранее получавшие ≥2 линий платиносодержащей ХТ и в статусе ECOG 0-1.
Пациенты были рандомизированы в 2 лечебные группы (2:1):
Лечение продолжалось до прогрессирования или неприемлемой токсичности.
Пациенты были стратифицированы в лечебные в группы в зависимости от чувствительности к препаратам платины (время до рецидива 1-6 мес., 6-12 мес. или ≥12 мес.).
Первичной конечной точкой исследования была выживаемость без прогрессирования (ВБП), вторичными – общая выживаемость, частота достижения объективного ответа, длительность объективного ответа, качество жизни.
Оценка основных задач исследования проводилась в общей популяции пациентов (ITT) и в группе больных без реверсивных мутаций в генах
Реверсивная мутация – мутация, восстанавливающая дикий фенотип генов
При медиане времени наблюдения в 25 мес. в когорте EP медиана ВБП в группе рукапариба достигла 7,4 мес. против 5,7 мес. в группе химиотерапии (ОР=0,64; 95% ДИ 0,49-0,84; p=0,0010), результат был численно сопоставим в ITT – 7,4 мес. и 5,7 мес. соответственно (ОР=0,67; 95% ДИ 0,52-0,86; p=0,0017) (рис. 1А и 1В).
Медиана общей выживаемости не достигнута.
Рисунок 1.
A – выживаемость без прогрессирования в популяции эффективности.
В – выживаемость без прогрессирования в ITT популяции.
Особый интерес представляет эффективность терапии у пациентов с реверсивными мутациями в генах
При подгрупповом анализе было показано, что максимальный выигрыш от терапии рукапарибом получали пациенты с платиночувствительным рецидивом рака яичников, с временем до рецидива 6-12 мес. и герминальными мутациями в генах
Подробно результаты исследования представлены в таблице 1.
Efficacy population | ITT population | |||
---|---|---|---|---|
Рукапариб (n=220) |
Химиотерапия (n=105) |
Рукапариб (n=220) |
Химиотерапия (n=105) |
|
Объективный ответ, n (%) | 85 (40) | 31 (32) | 85 (38) | 32 (30) |
Полный ответ, n (%) | 10 (5) | 2 (2) | 10 (4) | 2 (2) |
Частичный ответ, n (%) | 75 (36) | 29 (30) | 75 (33) | 30 (28) |
Стабилизация заболевания, n (%) | 77 (36) | 38 (40) | 83 (37) | 43 (41) |
Прогрессирование, n (%) | 25 (12) | 15 (16) | 31 (14) | 19 (18) |
Нет данных, n (%) | 24 (11) | 12 (13) | 25 (11) | 12 (11) |
Медиана длительности объективного ответа, мес. | 9,4 (7,5-11,1) | 7,2 (4,0-11,4) | 9,4 (7,5-11,1) | 7,2 (3,9-9,4) |
Нежелательные явления (НЯ) любой степени зарегистрированы у 96% больных в группе рукапариба и у 94% в группе химиотерапии. НЯ 3 степени и выше отмечены у 59% и 38% в группах рукапариба и химиотерапии соответственно и были преимущественно представлены анемией (22% и 5%), нейтропенией (10% и 15%) и тромбоцитопенией (8% и 0%). Редукция дозы терапии из-за НЯ потребовалась у 50% пациентов в группе ингибитора PARP и 44% в когорте химиотерапии.
Десять пациентов в группе рукапариба погибли от НЯ, связанных с терапией. Причинами смерти были сердечная недостаточность, перфорация толстой кишки, миелодиспластический синдром, нейтропения, пневмония, тромбоэмболия легочной артерии, септический шок, тромбоцитопения, в двух случаях связь с препаратом осталась неподтвержденной. В группе химиотерапии 1 пациент погиб от тромбоэмболии легочной артерии.
Исследование ARIEL4 интересно тем, что в нем в очередной раз показана эффективность ингибиторов PARP при BRCA1/2 ассоциированном раке яичников, продемонстрировано, что молекулярно-генетические особенности злокачественных новообразований носят динамический характер и существует целесообразность дальнейшего исследования реверсивных мутаций в генах BRCA1/2.
Источники: