Новости онкологии Размышления в отрыве от рутины
15.04.2022
30 марта исполнилось уже 11 лет с момента регистрации FDA первого препарата из группы ингибиторов контрольных точек иммунитета (ИКТИ) – ипилимумаба. Хотя иногда хочется сказать – не уже 11 лет, а всего 11 лет, и эта двойственность неспроста. Если задуматься о том, насколько прочно ИКТИ вошли в нашу клиническую практику – это очевидные «уже 11 лет»: более 1,5 десятков нозологий, несчетное количество показаний в рамках этих нозологий, 7 препаратов из класса, зарегистрированных у нас и еще больше за рубежом. Препараты кажутся уже привычной рутиной, а нерешенным является лишь вопрос, какой конкретно препарат выбрать для этого пациента или назначить ИКТИ в первую или в последующие линии лечения. Но если задаться вопросом, а что реально кроме цифр выживаемости (безусловно, приятных и окрыляющих, но все же просто утилитарных цифр, таких же как цифры при описании исследований цитостатической терапии или таргетной терапии) дали нам препараты из группы ИКТИ – вот здесь, нам кажется, необходимо использовать «всего только 11 лет». Мы находимся лишь на начальных этапах понимания и осознания того, что принципиально нового принесли ИКТИ в нашу клиническую практику.
А и действительно, что нам дает этот класс препаратов? Надежду на полное излечение и бесконечный эффект при конечном по длительности лечении? Вроде бы мы все говорим об этом с трибун, но при этом (пока еще позволяют ресурсы) лечим многих больных годами или вообще до прогрессирования или непереносимой токсичности. Универсальность эффекта? Увы, тоже нет – в ряде нозологий препараты просто неэффективны, а в некоторых весьма «скромно» эффективны, и кривые выживаемости выглядят как при классическом паллиативном лечении с конечным эффектом терапии. Да и сами препараты оказываются далеко не идентичны, судя по успехам и неудачам в рамках одних и тех же нозологий (например, пембролизумаб и ниволумаб при НМРЛ). Вопросов много, но основной из них все же – действительно ли впервые с эпохи ранних успехов химиотерапии мы получили вариант лечения, способный вылечить (не сдержать, не контролировать, а реально вылечить) макроскопическую болезнь, т.е. пациента с наличием неудаленных макроскопических проявлений болезни. Но и здесь, к счастью, тоже происходят сдвиги в понимании.
Первая из статей, которую хотелось бы привести в доказательство происходящих сдвигов в сознании, – исследование существующих трендов в лечении больных с ранними стадиями меланомы и метастазами в сигнальном лимфатическом узле. До недавнего времени частым подходом к данной клинической ситуации было выполнение полной лимфатической диссекции с последующим наблюдением (до получения данных об эффективности адъювантной терапии) или адъювантной терапией (после публикации соответствующих исследований). Несмотря на то, что результаты исследований свидетельствовали о том, что выполнение полной лимфодиссекции в подобной ситуации дает лишь дополнительную стадирующую информацию (у части больных происходило увеличение стадии N и общей стадии за счет выявления дополнительных пораженных лимфатических узлов) и не влияет на выживаемость, нам было дискомфортно оставлять возможные неудаленные определяемые опухолевые очаги в организме пациента. Более того, и регистрационные исследования, на основании которых в нашу клиническую практику вошла адъювантная терапия меланомы (как с использованием ИКТИ, так и таргетных препаратов), также предусматривали перед ее началом выполнение полной лимфодиссекции пациентам, у которых были поражены сигнальные лимфатические узлы. Но как показывает исследование, опубликованное в журнале Annals of surgery [1], подобный подход быстро уходит в прошлое. Анализ включил в себя данные 1109 больных с меланомой и поражением сигнального лимфатического узла, проходивших лечение в 21 центре США, Европы и Австралии с 2017 по 2019 годы. Несмотря на столь короткий временной интервал и некоторые различия в зависимости от региона и клинической ситуации (стадии Т и размера очага в пораженном лимфатическом узле), тенденции оказались однозначными – частота выполнения полной лимфатической диссекции снизилась с 28% до 8%, а частота назначения адъювантной системной терапии возросла с 30% до 60%. И, как нам кажется, это не просто цифры – это прямое подтверждение происходящих «сдвигов» в сознании – от чисто хирургического подхода для всех определяемых опухолевых очагов (как это, например, осталось в лечении рака молочной железы, где при наличии пораженного сигнального лимфатического узла полная лимфодиссекция остается обязательным компонентом лечения) или выжидательной тактики, но опять же с прицелом на хирургию в случае реализации макрометастазов в лимфоузлы, к попытке системного излечения в том числе и возможных существующих макроочагов. А это, в свою очередь, поднимает вопрос: а какова будет в ближайшее время роль локального лечения у пациентов с опухолями, при которых существует высокая вероятность системного излечения за счет использования ИКТИ (или, возможно, других вариантов системного лечения). Можно и нужно ли удалять макроскопически пораженные лимфатические узлы перед началом адъювантной терапии? Какова роль отступа от первичной опухоли в случае, если пациенту планируется адъювантное лечение?
И касаются эти вопросы не только меланомы. Еще одним вариантом опухолей, где можно рассчитывать на реально драматический эффект ИКТИ, является колоректальный рак с микросателлитной нестабильностью/дефицитом системы репарации ошибочно спаренных оснований (MSI/dMMR). Недавно опубликованное исследование [2] свидетельствует о том, что у этих пациентов даже в поздних линиях лечения ограниченный по длительности (1 год) курс иммунотерапии может приводить к достижению длительной неподдерживаемой ремиссии. В исследование было включено 57 больных с MSI-H/dMMR метастатическим колоректальным раком, ранее получавших фторпиримидины, оксалиплатин и иринотекан с или без таргетной терапии. В рамках исследования больные получали ниволумаб 3 мг/кг вместе с ипилимумабом 1 мг/кг каждые 3 недели, 4 цикла, с последующим введением ниволумаба 3 мг/кг каждые 2 недели до прогрессии или максимально 1 года терапии (что наступит раньше). Для пациентов, у которых после отмены терапии развивалась прогрессия заболевания, предусматривалось возобновление терапии ниволумабом. Половина больных, включенных в исследование, получили как минимум 3 линии предшествующей терапии, у 18% имелась мутация BRAF V600E, у 56% заболевание развилось на фоне синдрома Линча. Первичной целью исследования была частота объективного ответа по критериям RECIST и iRECIST, которая составила 59,7%. Контроль заболевания составил 86,0% по критериям RECIST и 87,7% по критериям iRECIST (в связи с наличием одного случая псевдопрогрессии). Однако гораздо более важными в свете обсуждаемой темы являются отдаленные результаты лечения. При медиане наблюдения 34,5 месяца очевидным стало формирование плато выживаемости на очень «высоких» показателях: одногодичная выживаемость без прогрессирования по критериям RECIST составила 75,4%, 2- и 3-летняя – 70,0%. Таким образом, одного года терапии оказалось достаточно для достижения длительной ремиссии у 70% больных, что транслировалось и во впечатляющие цифры 3-летней общей выживаемости – 73,1%. Отдельному анализу были подвергнуты 42 пациента, которые не имели прогрессирования по окончанию 1-годичного курса терапии. В этой группе 2-летняя выживаемость без прогрессирования составила 92,9%. Прогрессирование было отмечено лишь у 4 больных из этой группы, трое из которых повторно получили ниволумаб, что у двоих привело к достижению длящейся на момент публикации ремиссии. Таким образом, было отмечено, что шанс на прогрессирование у пациентов, достигших ремиссии и удержавших ее на протяжении одного года терапии, крайне невелик даже после ее прекращения.
Однако стоит признать, что в этих цифрах все равно есть большая доля неопределенности в отношении шанса на излечение (и возможности излечения как такового). Очевидно, что под излечением мы все же понимаем полную ремиссию – т.е. отсутствие видимых проявлений болезни. С использованием ИКТИ все обстоит не совсем так. В ряде случаев наблюдается новая, не описанная для других видов терапии ситуация «сосуществования» пациента и болезни в условиях прекращения терапии – у больного сохраняются макроскопические опухолевые очаги (т.е. достигается не полная, а частичная ремиссия, или даже стабилизация), однако они не прогрессируют даже на фоне остановки терапии. И подобный феномен очевидно требует дальнейшего изучения – как в отношении длительности сохранения подобного «сосуществования», так и понимания механизмов его развития и сохранения на фоне прекращения терапии.
Источники:
Хочется поблагодарить авторов за столь интересную и оригинальную статью, данные заставляют действительно задуматься и посмотреть на лечение наших пациентов в несколько ином ракурсе. Спасибо!
