Новости онкологии Размышления в отрыве от рутины
04.02.2022
Прогресс в области лечения злокачественных опухолей, достигнутый за последнее десятилетие, безусловен и очевиден. И так же безусловно и очевидно, что в большинстве своем он обусловлен появлением и внедрением в клиническую практику новых противоопухолевых препаратов. Таргетных, «псевдотаргетных» (не цитостатиков, но не имеющих предсказательного маркера), иммунных и, реже, новых «классических» цитостатиков. Однако когда для лечения одного и того же заболевания есть несколько эффективных препаратов, относящихся к разным классам, возникает «искушение» использовать их в виде комбинаций. Отчасти оно обусловлено «благими» побуждениями улучшить результаты лечения больных за счет синергичного действия препаратов (когда назначение комбинации позволяет добиться лучших результатов, чем последовательное использование этих же препаратов по отдельности). Отчасти, что греха таить, это обусловлено стремлением фармацевтических компаний занять первую линию, которой «на всех не хватает», а добавив свой препарат к «лидеру», можно занять эту нишу. Но как бы то ни было, комбинированная терапия, от которой мы все чаще отходим, когда речь идет о классических цитостатиках (при раке молочной железы, например), все активней используется в случае применения противоопухолевых препаратов новых классов. И если смотреть «невооруженным глазом», комбинации иммунных препаратов и/или таргетных препаратов показывают увеличение выживаемости. Чаще – без прогрессирования, но нередко и общей. Но если посмотреть внимательней, то в качестве спарринг-партнера они имеют не монотерапию одним из компонентов, входящих в комбинацию, а терапию предыдущего поколения. Т.е. мы видим увеличение выживаемости не в сравнении комбинации с монотерапией, а в сравнении с «историческим» режимом лечения. Но, безусловно, видим. И, наверное, это делает возможным регистрацию и использование данных комбинаций. Но что же они реально дают пациенту и системе здравоохранения. Действительно ли одновременное использование двух препаратов позволяет качественно улучшить результаты лечения?
Для ответа на этот вопрос необходимо задуматься о принципах использования комбинаций. Когда мы используем два (или более) препарата одновременно, вместо того, чтобы использовать их последовательно, мы прежде всего рассчитываем на синергизм их действия – два препарата с разными механизмами действия по-разному «атакуют» опухоль у одного и того же пациента, приводя к более глубокому и выраженному поражению опухолевой клетки. И в этой ситуации мы можем рассчитывать даже на принципиально другой эффект лечения – когда каждый из препаратов, например, может иметь лишь паллиативный эффект, но при совместном применении они приводят к излечению больного. Так было, например, при лечении острых лейкозов или герминогенных опухолей – принцип
Как оказалось, именно эффект «независимого» воздействия на опухоли с разной чувствительностью, а совсем не синергия или хотя бы аддитивный эффект, оказался в основе эффективности подавляющего большинства комбинаций с использованием ингибиторов контрольных точек иммунитета (ИКТИ) [1]. Предпосылки для попытки комбинированной терапии с участием ИКТИ выглядели вполне разумно – эти препараты действительно изменили судьбу многих пациентов со злокачественными опухолями, однако многие пациенты, увы, не отвечают на терапию ИКТИ. В подобной ситуации добавление дополнительного препарата с альтернативным механизмом действия выглядит вполне разумной попыткой улучшить результаты лечения. Однако применяя подобные комбинации (в которые входит второй, не менее дорогой и не менее токсичный препарат), мы все же надеемся именно на синергизм, исходя из того, что комбинация будет гораздо более эффективной. И многие комбинации с включением ИКТИ в настоящий момент зарегистрированы для клинического применения. Но как же на самом деле взаимодействуют входящие в них препараты?
В своем исследовании Dr. Sorger и коллеги на основании математического моделирования рассчитали потенциальный выигрыш в выживаемости без прогрессирования от использования комбинаций в случае, если бы входящие в комбинацию препараты имели бы лишь независимый эффект на разные популяции больных (отсутствие синергии или аддитивного эффекта). И сопоставили с результатами 13 клинических исследований в области лечения 8 злокачественных опухолей (меланома, плоскоклеточный и неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого, мелкоклеточный рак легкого, рак почки, трижды-негативный рак молочной железы, рак желудка и желудочно-пищеводного перехода, плоскоклеточный рак головы и шеи), приведших к регистрации комбинаций с включением ИКТИ. В 12 из 13 исследований реальный выигрыш в выживаемости без прогрессирования оказался равным или даже меньшим при сравнении с расчетным, исходившим из отсутствия аддитивного или синергистического эффекта. Подобные цифры свидетельствуют, что тестируемые комбинации скорее всего реализовали выигрыш с терапией сравнения благодаря независимому эффекту лекарств, входящих в комбинацию, на разные популяции больных. А значит, А+В по эффективности вряд ли превосходило А→В, но при этом требовало гораздо больших ресурсов и обладало дополнительной токсичностью, не принося существенной пользы большинству больных. Единственный вариант развития событий, при котором подобный подход (назначение комбинации при отсутствии синергизма) может иметь пользу – ситуация, когда при последовательном назначении А→В пациенты, не чувствительные к А, просто не дожили бы до второй линии терапии. Пожалуй, это в лучшей степени характеризует и контингент больных для комбинированной терапии с включением ИКТИ – больные с неблагоприятным прогнозом, не имеющие второго шанса. Хотя мнение первого автора исследования диаметрально противоположно – он, наоборот, призывает вместо того, чтобы «зацикливаться» на поиске комбинаций с наличием синергии, просто больше внимания уделять комбинациям лекарств, обладающих «независимым» эффектом на опухоль (различными механизмами действия), несмотря на то, что большая часть из подобных комбинаций будет лишена синергии. Хотя и он все же признает, что при наличии факторов предсказания эффекта на индивидуальный препарат последовательное использование было бы предпочтительным, т.к. снижало бы финансовую нагрузку на систему здравоохранения и токсичность для пациентов [2].
Источники:
