RU EN
Интернет-портал Российского общества клинической онкологии

Новости онкологии

26.01.2022

Алофаниб, аллостерический FGFR2 ингибитор, в лечении метастатического рака желудка, резистентного к стандартной терапии. Результаты российского исследования 1b фазы RPT835GC1B

На симпозиуме GI ASCO 2022 в Сан-Франциско были представлены результаты клинического исследования, в котором впервые изучался оригинальный российский таргетный препарат в онкологии. Алофаниб – это аллостерический ингибитор надмембранной части рецептора фактора роста фибробластов 2 типа.

В многоцентровом российском исследовании 1b фазы принял участие 21 пациент с метастатическим раком желудка (аденокарциномой) и прогрессированием на стандартной лекарственной терапии. Пациенты были в основном мужчинами (71,4%) со статусом ECOG 1-2 (76,2%) и с множественными метастазами (66,7% имели метастазы в более чем 2 органа, 42,9% – метастазы в печень, 14,3% – метастазы в кости). До включения в исследование пациенты получили 2-6 линий терапии в 85,8% случаев, в том числе режимы на основе платины/5-ФУ (100%), рамуцирумаба/паклитаксела (23,8%), трастузумаба (19%) и ниволумаба (9,5%).

Первичной конечной точкой была максимальная переносимая доза (МПД). Вторичные конечные точки включали частоту нежелательных явлений, фармакокинетику, общую выживаемость, выживаемость без прогрессирования, частоту объективных ответов, а также анализ биомаркеров.

Алофаниб изучался в пяти дозовых уровнях (50-350 мг/м2). МПД не была достигнута, и доза, рекомендованная для исследования 2 фазы (RP2D), составила 350 мг/м2. 15 (71,4%) больных имели нежелательные явления, связанные с лечением, наиболее частыми из которых были инфузионные реакции, тромбоцитопения, диарея, головная боль, артралгия и гиперкалиемия. Нежелательные явления 3-4 степени встречались у 6 (28,6%) больных. Отмена препарата из-за токсичности произошла в 2 случаях. Смертей, связанных с лечением, не было.

При медиане наблюдения 13 месяцев медиана общей выживаемости составила 7,0 месяцев (95% ДИ 3,82-10,18). У пациентов с контролем над болезнью на терапии алофанибом медиана общей выживаемости была выше – 10,08 месяца. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 3,63 месяца (95% ДИ 1,58-5,68). Частота объективных ответов была 5,26% с длительностью ответа 18,53 месяца. Контроль над болезнью (ответы + стабилизация) был достигнут в 68,4% случаев.

Фармакокинетические параметры пропорционально изменялись в зависимости от дозы. Биомаркерный анализ выявил одного пациента с амплификацией FGFR2 (5%), который имел стабилизацию болезни.

Таким образом, доза алофаниба для дальнейшего изучения будет 350 мг/м2 внутривенно, 5 дней лечения и 2 дня перерыва. Удовлетворительный профиль токсичности и предварительные результаты эффективности алофаниба у глубоко предлеченных пациентов свидетельствуют о необходимости продолжения его изучения. Клиническое исследование 2 фазы в процессе подготовки.

Источник: Tjulandin S, Statsenko G, Artamonova E, et al. A first-in-human phase 1b study of a novel allosteric extracellular FGFR2 inhibitor alofanib in patients with refractory metastatic gastric cancer. 2022 ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium. Abstract 304.

Комментарии экспертов

Ян Чау (Ian Chau)

Ян Чау (Ian Chau)
Со-председатель симпозиума GI ASCO 2022, Royal Marsden NHS Foundation Trust (Лондон, Великобритания)

Результаты исследования для меня являются привлекательными. Посмотрите, 85,7% больных получали алофаниб после второй линии терапии метастатического рака желудка, то есть популяция была значительно предлеченная. Но даже у таких пациентов контроль над болезнью был достигнут в 68% случаев. Однако только один пациент имел ответ на лечение, что составило 5%; мы понимаем – добиться ответа в сложных случаях не так просто. Говоря о профиле токсичности, можно отметить, что селективное ингибирование только одного рецептора из семейства FGFR потенциально привлекательно с позиции снижения частоты серьезных нежелательных явлений. Хотелось бы получить больше информации о биомаркерах. Итак, результаты интересные, это первая фаза с участием 21 пациента, посмотрим, что будет в крупном исследовании.

Трякин Алексей Александрович

Трякин Алексей Александрович
Заместитель директора по научной работе, заведующий онкологическим отделением лекарственных методов лечения (химиотерапевтическое) №2 НИИ клинической онкологии им. акад. РАН и РАМН Н.Н. Трапезникова ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, член правления RUSSCO, председатель рабочей группы Практических рекомендаций RUSSCO, доктор медицинских наук, Москва

Первые результаты применения оригинального аллостерического ингибитора FGFR2 алофаниба выглядят обнадеживающими. В когорте тяжело предлеченных пациентов удалось достичь контроля заболевания у 68% пациентов с медианой продолжительности эффекта около 5 мес. Очевидно, что необходимо дальнейшее исследование препарата с поиском корреляций между наличием мишени (гиперэкспрессия, мутация) и эффективностью терапии.

Профиль токсичности выгодно отличается от других TKI FGFR. Одним из минусов алофаниба является необходимость ежедневных болюсных введений. При потенциальном подтверждении активности на большей когорте «молекулярно отобранных» пациентов необходимо исследование препарата в других пролонгированных формах, обеспечивающих более длительный период полувыведения.

Елена Жанжигян (Yelena Janjigian)

Елена Жанжигян (Yelena Janjigian)
Руководитель отдела опухолей ЖКТ, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Нью-Йорк, США

Учитывая первые результаты безопасности препарата, невысокий уровень токсичности, его следует изучить во 2 фазе. Прежде всего, я бы сконцентрировалась на когорте пациентов, у которых есть гиперэкспрессия FGFR2. Именно гиперэкспрессия, а не амплификация, учитывая механизм действия препарата, по аналогии с моноклональными антителами.

Если говорить о будущем исследовании, это должна быть первая линия терапии, в которой оценить эффект можно более точно и достоверно, чем в последних линиях, когда биология опухоли не дает яркого представления об эффективности. Что касается дизайна, например, это может быть нерандомизированное исследование комбинации алофаниба с FOLFOX с участием 40-60 пациентов.