12.10.2021
С 16 по 21 сентября 2021 г. состоялся конгресс Европейского общества медицинской онкологии (European Society of Medical Oncology, ESMO) в онлайн-режиме. На ежегодном конгрессе ESMO были представлены более 1200 докладов, из которых более 380 посвящены лечению опухолей желудочно-кишечного тракта. В данном обзоре приведены наиболее значимые результаты исследований, доложенных на заседаниях конгресса, которые касались вопросов противоопухолевой лекарственной терапии злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта.
Рак пищевода и пищеводно-желудочного перехода, рак желудка
Janjigian Y.Y. и соавт. представили обновленные результаты рандомизированного исследования III фазы CheckMate-649 по изучению эффективности лекарственной терапии на основе ниволумаба у больных распространенным раком желудка и пищеводно-желудочного перехода, аденокарциномой пищевода в 1-й линии терапии [1]. Согласно ранее полученным данным исследования (апрель 2021 г.), комбинация ниволумаб + ХТ при метастатическом раке желудка и пищеводно-желудочного перехода и аденокарциноме пищевода была одобрена FDA. В исследовании были проанализированы сведения о ранее не леченных больных с распространенным раком желудка и пищеводно-желудочного перехода и аденокарциномой пищевода без экспрессии HER2. Пациенты (n=2031) были рандомизированы в соотношении 1:1:1 на 3 группы:
К первичным конечным оценочным точкам относились общая выживаемость (ОВ) и выживаемость без прогрессирования (ВБП) для группы ниволумаб + ХТ против ХТ у пациентов с PD-L1 CPS ≥5. Вторичными конечными точками являлись ОВ в группе больных, получавших ниволумаб + ХТ против ХТ (вначале при PD-L1 CPS ≥1, далее в общей группе больных) и ОВ в группе ниволумаб + ипилимумаб против ХТ (вначале при PD-L1 CP ≥5, далее в общей группе больных).
Клинически значимое преимущество ОВ было отмечено только у больных с PD-L1 CPS ≥5 в группе ниволумаба +ХТ: медиана ОВ составила 14,4 мес (13,1-16,2 мес.) против 11,1 мес. (10,0-12,1 мес.) в группе ХТ; ОР=0,70 (95% ДИ 0,61-0,81). В группе пациентов с PD-L1 CPS ≥5 добавление ниволумаба к химиотерапии снизило риск смерти на 30% и увеличило 2-годичную ОВ на 12%, тогда как в общей группе снизило риск смерти на 21%, увеличив 2-годичную ОВ на 9% (рис.1).
Рисунок 1. Исследование CheckMate-649: ниволумаб + ХТ в 1-й линии терапии больных распространенным раком желудка, пищеводно-желудочного перехода и аденокарциномой пищевода [1].
Преимущество ВБП также сохранялось при применении комбинации ниволумаб + ХТ против ХТ, как в группе больных с PD-L1 CPS ≥5, так и в общей группе больных. Сообщалось о 5 новых случаях полного регресса опухоли у пациентов с PD-L1 CPS≥5 на фоне терапии ниволумабом + ХТ.
При применении комбинации ниволумаба и ипилимумаба в группе больных с PD-L1 CPS ≥5 вторичная конечная точка (ОВ) не была достигнута: медиана ОВ составила 11,2 мес. (9,2-13,4 мес.) в группе ниволумаб + ипилимумаб против 11,6 мес. (10,1-12,7 мес.) в группе ХТ; ОР=0,89 (96,5% ДИ 0,71-1,10), р=0,2302. Проведение исследования в группе комбинированной иммунотерапии было приостановлено по причине частого развития серьезных нежелательных явлений и случаев летальных исходов. Также не было отмечено преимущества в ВБП. Однако при анализе базы данных увеличение медианы ОВ и частоты объективных ответов на фоне комбинированной иммунотерапии наблюдалось в подгруппе больных с микросателлитной нестабильностью (n=21).
В схожем исследовании CheckMate-648, которое было представлено ранее в ходе конгресса ASCO 2021, было отмечено значительное увеличение ОВ при применении комбинации ниволумаб + ипилимумаб у больных только плоскоклеточным раком пищевода с PD-L1 ≥1%. Вероятно, существует несколько причин различий результатов этих двух исследований:
В целом, данные исследования CheckMate-649 еще раз доказывают эффективность комбинации ниволумаб + ХТ в первой линии терапии распространенного рака желудка, пищеводно-желудочного перехода и аденокарциномы пищевода при PD-L1 CPS ≥5.
Не вызывает сомнений и различная биология плоскоклеточного рака и аденокарциномы пищевода. Давно назрела необходимость проведения отдельных клинических исследований этих двух заболеваний по причине их разной чувствительности к системной терапии, включая и иммунотерапию.
Колоректальный рак
В ходе конгресса ESMO 2021 были доложены результаты двух исследований II фазы по изучению эффективности иммунотерапии у пациентов с профицитом белков системы репарации ДНК/микросателлитной стабильностью. Доказано, что ингибиторы иммунных контрольных точек обладают выраженным эффектом при микросателлитной нестабильности/дефиците белков репарации (dMMR), однако остается неизученной роль иммунотерапии при микросателлитной стабильности и профиците белков системы репарации ДНК. Обсуждались несколько гипотез перевода «холодных» опухолей в «горячие», т.е. чувствительные к иммунотерапии.
Так, в многоцентровом однорукавном исследовании MAYA (n=135) были проанализированы сведения о ранее предлеченных больных метастатическим колоректальным раком с микросателлитной стабильностью и инактивированным геном MGMT [2]. Метилгуанин-ДНК метилтрансфераза (MGMT) отвечает за репарацию повреждений ДНК при применении различных алкилирующих агентов. При инактивации гена MGMT (вследствие метилирования) опухоль становится более чувствительной к алкилирующим агентам. Исследователями предполагалось, что применение такого алкилирующего агента как темозоломид позволит превратить «холодную опухоль» (с микросателлитной стабильностью и инактивированным геном MGMT) в «горячую». Все вышеизложенное определило актуальность данного исследования, целью которого являлась оценка безопасности и эффективности 2 циклов монохимиотерапии темозоломидом, а также последующих 4 циклов комбинированной иммунотерапии по схеме ипилимумаб в дозе 1 мг/кг каждые 8 недель + ниволумаб в дозе 480 мг каждые 4 недели. Первичной конечной точкой являлась ВБП в течение 8 месяцев. Вторичными конечными точками были ОВ, частота объективных ответов и безопасность. Первичная конечная точка была достигнута.
В исследовании были проанализированы сведения о 135 пациентах, из которых только 33 пациента приступили ко второму «иммунотерапевтическому» этапу лечения. Выживаемость без прогрессирования в течение 8 месяцев составила 32%, медиана ВБП – 7,1 мес. [95% ДИ 5,6-8,4], медиана ОВ – 18,5 мес. [95% ДИ 14 – не достигнута] и частота объективного ответа – 39%.
Рисунок 2. Исследование MAYA: темозоломид + ниволумаб + ипилимумаб у больных предлеченным метастатическим колоректальным раком с микросателлитной стабильностью и инактивированным геном MGMT [2].
В другом проспективном исследовании ATEZOTRIBE были проанализированы сведения о больных метастатическим колоректальным раком вне зависимости от MMR статуса [3]. В роли «спички» в данном исследовании II фазы выступала комбинация цитостатиков FOLFOXIRI и бевацизумаба, которая должна была «зажечь» чувствительность к иммунотерапии, увеличив экспозицию неоантигенов и иммунную инфильтрацию микроокружения опухоли.
Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:2 на две группы: FOLFOXIRI + бевацизумаб (группа А) против FOLFOXIRI + бевацизумаб + атезолизумаб (группа В) с дальнейшим проведением до прогрессирования соответственно поддерживающей терапии 5-ФУ + лейковорин + бевацизумаб против 5-ФУ + лейковорин + бевацизумаб + атезолизумаб. Первичной конечной точкой являлась ВБП. Основными характеристиками пациентов были (группа А/В): правосторонняя локализация опухоли (44%/44%), синхронные метастазы (89%/86%), метастатическое поражение только печени (22%/22%), наличие мутации в гене RAS (71%/73%), наличие мутации в гене BRAF (14%/8%) и дефицит репарации dMMR (7%/6%).
При медиане наблюдения 19,9 мес. (рис.3) было отмечено значимое увеличение ВБП при добавлении атезолизумаба – 13,1 мес. против 11,5 мес. (ОР=0,69; 80% ДИ 0,56-0,85; р=0,012), однако отсутствовал выигрыш в частоте объективных ответов (59% против 64%, p=0.412). Численное преимущество ВБП при назначении атезолизумаба было отмечено в группе больных с профицитом белков репарации ДНК (pMMR) – 12,9 мес. против 11,4 мес. (ОР=0,78; 80% ДИ 0,62-0,97; р=0,071).
Рисунок 3. Исследование ATEZOTRIBE (II фаза): FOLFOXIRI + бевацизумаб против FOLFOXIRI + бевацизумаб + атезолизумаб у больных метастатическим колоректальным раком вне зависимости от MMR статуса [3].
Гепатоцеллюлярный рак
Vogel A. и соавт. представили результаты исследования II фазы IMMUTACE по изучению эффективности комбинированного метода лечения больных гепатоцеллюлярным раком промежуточной стадии, включающего проведение трансартериальной химиоэмболизации (ТАХЭ) и иммунотерапии ниволумабом [4]. Пациентам выполнялась ТАХЭ, далее проводилась терапия ниволумабом в дозе 240 мг 1 раз в 2 недели до прогрессирования заболевания (максимальная длительность терапии составляла 2 года). Первичной конечной точкой являлась частота объективных ответов, вторичными конечными точками – ВБП, ОВ, время до отмены лечения и безопасность.
Частота объективных ответов составила 71% (рис.4), медиана ВБП – 6,14 мес., медиана ОВ – 28,3 мес. (предварительные данные). Побочные эффекты ≥3 степени наблюдались у 34,7% пациентов. Таким образом, исследование достигло первичных конечных точек, доказав эффективность комбинированного метода лечения, включающего ТАХЭ и иммунотерапию ниволумабом, у больных гепатоцеллюлярным раком промежуточной стадии.
Рисунок 4. Исследование IMMUTACE: комбинация трансартериальной химиоэмболизации и иммунотерапии ниволумабом в дозе 240 мг 1 раз в 2 недели до прогрессирования заболевания (максимальная длительность терапии составила 2 года) у больных гепатоцеллюлярным раком промежуточной стадии [4].
Рак поджелудочной железы
Conroy T. с соавторами [5] представили 5-летние результаты исследования PRODIGE, оценивающего эффективность адъювантных режимов mFOLFIRINOX против гемцитабина у больных операбельным раком поджелудочной железы (n=493).
При медиане наблюдения 69,7 мес. 5-летняя БРВ в группе mFOLFIRINOX составила 26,1% (95% ДИ 20,5-32,1) против 19,0% (95% ДИ 14,3-24,3) в группе гемцитабина; ОР=0,66 (95% ДИ 0,54-0,82), p=0,0001.
Медиана ОВ (рис.5) составила 53,5 мес. (95% ДИ 43,5-58,4) против 35,5 мес. (95% ДИ 30,1-40,3) соответственно; ОР=0,68 (95% ДИ 0,54-0,85), p=0,0009. Пятилетняя ОВ составила 43,2% (95% ДИ 36,5-49,7) в группе mFOLFIRINOX против 31,4% (95% ДИ 25,5-37,5) в группе гемцитабина. Важно, что существенными прогностическими факторами, влияющими на ОВ, помимо режима адъювантной терапии, являлись частота выполняемых операций по поводу рака поджелудочной железы в клиническом центре, степень дифференцировки опухоли и стадия заболевания.
Рисунок 5. Исследование PRODIGE: mFOLFIRINOX против гемцитабина в адъювантном режиме у больных раком поджелудочной железы [5].
Таким образом, 5-летние результаты исследования PRODIGE безапелляционно подтвердили преимущество назначения адъювантного режима mFOLFIRINOX по сравнению с гемцитабином у больных операбельным раком поджелудочной железы.
Источники: