Новости онкологии

12.10.2021

ESMO 2021: Опухоли ЖКТ

Семиглазова Татьяна Юрьевна Семиглазова Татьяна Юрьевна
Заведующая научным отделом инновационных методов терапевтической онкологии и реабилитации ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, профессор кафедры ГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И. Мечникова» Минздрава России, доктор медицинских наук, Санкт-Петербург

Шарашенидзе Софико Мамуковна Шарашенидзе Софико Мамуковна
Аспирант научного отдела инновационных методов терапевтической онкологии и реабилитации, врач-онколог ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург


С 16 по 21 сентября 2021 г. состоялся конгресс Европейского общества медицинской онкологии (European Society of Medical Oncology, ESMO) в онлайн-режиме. На ежегодном конгрессе ESMO были представлены более 1200 докладов, из которых более 380 посвящены лечению опухолей желудочно-кишечного тракта. В данном обзоре приведены наиболее значимые результаты исследований, доложенных на заседаниях конгресса, которые касались вопросов противоопухолевой лекарственной терапии злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта.

Рак пищевода и пищеводно-желудочного перехода, рак желудка

Janjigian Y.Y. и соавт. представили обновленные результаты рандомизированного исследования III фазы CheckMate-649 по изучению эффективности лекарственной терапии на основе ниволумаба у больных распространенным раком желудка и пищеводно-желудочного перехода, аденокарциномой пищевода в 1-й линии терапии [1]. Согласно ранее полученным данным исследования (апрель 2021 г.), комбинация ниволумаб + ХТ при метастатическом раке желудка и пищеводно-желудочного перехода и аденокарциноме пищевода была одобрена FDA. В исследовании были проанализированы сведения о ранее не леченных больных с распространенным раком желудка и пищеводно-желудочного перехода и аденокарциномой пищевода без экспрессии HER2. Пациенты (n=2031) были рандомизированы в соотношении 1:1:1 на 3 группы:

  • группа ниволумаба (360 мг каждые 3 недели или 240 мг каждые 2 недели) в комбинации с химиотерапией (XELOX каждые 3 недели или FOLFOX каждые 2 недели);
  • группа ниволумаб 1 мг/кг + ипилимумаб 3 мг/кг (4 введения, далее ниволумаб 240 мг каждые 2 недели);
  • группа химиотерапии.

К первичным конечным оценочным точкам относились общая выживаемость (ОВ) и выживаемость без прогрессирования (ВБП) для группы ниволумаб + ХТ против ХТ у пациентов с PD-L1 CPS ≥5. Вторичными конечными точками являлись ОВ в группе больных, получавших ниволумаб + ХТ против ХТ (вначале при PD-L1 CPS ≥1, далее в общей группе больных) и ОВ в группе ниволумаб + ипилимумаб против ХТ (вначале при PD-L1 CP ≥5, далее в общей группе больных).

Клинически значимое преимущество ОВ было отмечено только у больных с PD-L1 CPS ≥5 в группе ниволумаба +ХТ: медиана ОВ составила 14,4 мес (13,1-16,2 мес.) против 11,1 мес. (10,0-12,1 мес.) в группе ХТ; ОР=0,70 (95% ДИ 0,61-0,81). В группе пациентов с PD-L1 CPS ≥5 добавление ниволумаба к химиотерапии снизило риск смерти на 30% и увеличило 2-годичную ОВ на 12%, тогда как в общей группе снизило риск смерти на 21%, увеличив 2-годичную ОВ на 9% (рис.1).

Исследование CheckMate-649: ниволумаб + ХТ в 1-й линии терапии больных распространенным раком желудка, пищеводно-желудочного перехода и аденокарциномой пищевода

Рисунок 1. Исследование CheckMate-649: ниволумаб + ХТ в 1-й линии терапии больных распространенным раком желудка, пищеводно-желудочного перехода и аденокарциномой пищевода [1].

Преимущество ВБП также сохранялось при применении комбинации ниволумаб + ХТ против ХТ, как в группе больных с PD-L1 CPS ≥5, так и в общей группе больных. Сообщалось о 5 новых случаях полного регресса опухоли у пациентов с PD-L1 CPS≥5 на фоне терапии ниволумабом + ХТ.

При применении комбинации ниволумаба и ипилимумаба в группе больных с PD-L1 CPS ≥5 вторичная конечная точка (ОВ) не была достигнута: медиана ОВ составила 11,2 мес. (9,2-13,4 мес.) в группе ниволумаб + ипилимумаб против 11,6 мес. (10,1-12,7 мес.) в группе ХТ; ОР=0,89 (96,5% ДИ 0,71-1,10), р=0,2302. Проведение исследования в группе комбинированной иммунотерапии было приостановлено по причине частого развития серьезных нежелательных явлений и случаев летальных исходов. Также не было отмечено преимущества в ВБП. Однако при анализе базы данных увеличение медианы ОВ и частоты объективных ответов на фоне комбинированной иммунотерапии наблюдалось в подгруппе больных с микросателлитной нестабильностью (n=21).

В схожем исследовании CheckMate-648, которое было представлено ранее в ходе конгресса ASCO 2021, было отмечено значительное увеличение ОВ при применении комбинации ниволумаб + ипилимумаб у больных только плоскоклеточным раком пищевода с PD-L1 ≥1%. Вероятно, существует несколько причин различий результатов этих двух исследований:

  • во 2-й линии исследования CheckMate-649 по причине «crossover-эффекта» в группе ниволумаб + ипилимумаб 47% пациентов получали ХТ и только 9-12% пациентов в группе ХТ получали иммунотерапию;
  • другой важной причиной различий могло стать применение разных реагентов для тестирования PD-L1 статуса: в исследовании CheckMate-649 оценка PD-L1 выполнялось при помощи теста 28-8 pharmDx c более высокой чувствительностью и, как следствие, большей вероятностью получения ложноположительных результатов;
  • в-третьих, использование различных режимов ниволумаба и ипилимумаба в исследованиях могло повлиять на значительно более высокую частоту развития серьезных нежелательных явлений и летальных исходов в группе ниволумаб + ипилимумаб исследования CheckMate-649 (исследование в этой подгруппе группе было приостановлено).

В целом, данные исследования CheckMate-649 еще раз доказывают эффективность комбинации ниволумаб + ХТ в первой линии терапии распространенного рака желудка, пищеводно-желудочного перехода и аденокарциномы пищевода при PD-L1 CPS ≥5.

Не вызывает сомнений и различная биология плоскоклеточного рака и аденокарциномы пищевода. Давно назрела необходимость проведения отдельных клинических исследований этих двух заболеваний по причине их разной чувствительности к системной терапии, включая и иммунотерапию.


Колоректальный рак

В ходе конгресса ESMO 2021 были доложены результаты двух исследований II фазы по изучению эффективности иммунотерапии у пациентов с профицитом белков системы репарации ДНК/микросателлитной стабильностью. Доказано, что ингибиторы иммунных контрольных точек обладают выраженным эффектом при микросателлитной нестабильности/дефиците белков репарации (dMMR), однако остается неизученной роль иммунотерапии при микросателлитной стабильности и профиците белков системы репарации ДНК. Обсуждались несколько гипотез перевода «холодных» опухолей в «горячие», т.е. чувствительные к иммунотерапии.

Так, в многоцентровом однорукавном исследовании MAYA (n=135) были проанализированы сведения о ранее предлеченных больных метастатическим колоректальным раком с микросателлитной стабильностью и инактивированным геном MGMT [2]. Метилгуанин-ДНК метилтрансфераза (MGMT) отвечает за репарацию повреждений ДНК при применении различных алкилирующих агентов. При инактивации гена MGMT (вследствие метилирования) опухоль становится более чувствительной к алкилирующим агентам. Исследователями предполагалось, что применение такого алкилирующего агента как темозоломид позволит превратить «холодную опухоль» (с микросателлитной стабильностью и инактивированным геном MGMT) в «горячую». Все вышеизложенное определило актуальность данного исследования, целью которого являлась оценка безопасности и эффективности 2 циклов монохимиотерапии темозоломидом, а также последующих 4 циклов комбинированной иммунотерапии по схеме ипилимумаб в дозе 1 мг/кг каждые 8 недель + ниволумаб в дозе 480 мг каждые 4 недели. Первичной конечной точкой являлась ВБП в течение 8 месяцев. Вторичными конечными точками были ОВ, частота объективных ответов и безопасность. Первичная конечная точка была достигнута.

В исследовании были проанализированы сведения о 135 пациентах, из которых только 33 пациента приступили ко второму «иммунотерапевтическому» этапу лечения. Выживаемость без прогрессирования в течение 8 месяцев составила 32%, медиана ВБП – 7,1 мес. [95% ДИ 5,6-8,4], медиана ОВ – 18,5 мес. [95% ДИ 14 – не достигнута] и частота объективного ответа – 39%.

Исследование MAYA: темозоломид + ниволумаб + ипилимумаб у больных предлеченным метастатическим колоректальным раком с микросателлитной стабильностью и инактивированным геном MGMT

Рисунок 2. Исследование MAYA: темозоломид + ниволумаб + ипилимумаб у больных предлеченным метастатическим колоректальным раком с микросателлитной стабильностью и инактивированным геном MGMT [2].

В другом проспективном исследовании ATEZOTRIBE были проанализированы сведения о больных метастатическим колоректальным раком вне зависимости от MMR статуса [3]. В роли «спички» в данном исследовании II фазы выступала комбинация цитостатиков FOLFOXIRI и бевацизумаба, которая должна была «зажечь» чувствительность к иммунотерапии, увеличив экспозицию неоантигенов и иммунную инфильтрацию микроокружения опухоли.

Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:2 на две группы: FOLFOXIRI + бевацизумаб (группа А) против FOLFOXIRI + бевацизумаб + атезолизумаб (группа В) с дальнейшим проведением до прогрессирования соответственно поддерживающей терапии 5-ФУ + лейковорин + бевацизумаб против 5-ФУ + лейковорин + бевацизумаб + атезолизумаб. Первичной конечной точкой являлась ВБП. Основными характеристиками пациентов были (группа А/В): правосторонняя локализация опухоли (44%/44%), синхронные метастазы (89%/86%), метастатическое поражение только печени (22%/22%), наличие мутации в гене RAS (71%/73%), наличие мутации в гене BRAF (14%/8%) и дефицит репарации dMMR (7%/6%).

При медиане наблюдения 19,9 мес. (рис.3) было отмечено значимое увеличение ВБП при добавлении атезолизумаба – 13,1 мес. против 11,5 мес. (ОР=0,69; 80% ДИ 0,56-0,85; р=0,012), однако отсутствовал выигрыш в частоте объективных ответов (59% против 64%, p=0.412). Численное преимущество ВБП при назначении атезолизумаба было отмечено в группе больных с профицитом белков репарации ДНК (pMMR) – 12,9 мес. против 11,4 мес. (ОР=0,78; 80% ДИ 0,62-0,97; р=0,071).

Исследование ATEZOTRIBE (II фаза): FOLFOXIRI + бевацизумаб против FOLFOXIRI + бевацизумаб + атезолизумаб у больных метастатическим колоректальным раком вне зависимости от MMR статуса

Рисунок 3. Исследование ATEZOTRIBE (II фаза): FOLFOXIRI + бевацизумаб против FOLFOXIRI + бевацизумаб + атезолизумаб у больных метастатическим колоректальным раком вне зависимости от MMR статуса [3].


Гепатоцеллюлярный рак

Vogel A. и соавт. представили результаты исследования II фазы IMMUTACE по изучению эффективности комбинированного метода лечения больных гепатоцеллюлярным раком промежуточной стадии, включающего проведение трансартериальной химиоэмболизации (ТАХЭ) и иммунотерапии ниволумабом [4]. Пациентам выполнялась ТАХЭ, далее проводилась терапия ниволумабом в дозе 240 мг 1 раз в 2 недели до прогрессирования заболевания (максимальная длительность терапии составляла 2 года). Первичной конечной точкой являлась частота объективных ответов, вторичными конечными точками – ВБП, ОВ, время до отмены лечения и безопасность.

Частота объективных ответов составила 71% (рис.4), медиана ВБП – 6,14 мес., медиана ОВ – 28,3 мес. (предварительные данные). Побочные эффекты ≥3 степени наблюдались у 34,7% пациентов. Таким образом, исследование достигло первичных конечных точек, доказав эффективность комбинированного метода лечения, включающего ТАХЭ и иммунотерапию ниволумабом, у больных гепатоцеллюлярным раком промежуточной стадии.

Исследование IMMUTACE: комбинация трансартериальной химиоэмболизации и иммунотерапии ниволумабом у больных гепатоцеллюлярным раком промежуточной стадии

Рисунок 4. Исследование IMMUTACE: комбинация трансартериальной химиоэмболизации и иммунотерапии ниволумабом в дозе 240 мг 1 раз в 2 недели до прогрессирования заболевания (максимальная длительность терапии составила 2 года) у больных гепатоцеллюлярным раком промежуточной стадии [4].


Рак поджелудочной железы

Conroy T. с соавторами [5] представили 5-летние результаты исследования PRODIGE, оценивающего эффективность адъювантных режимов mFOLFIRINOX против гемцитабина у больных операбельным раком поджелудочной железы (n=493).

При медиане наблюдения 69,7 мес. 5-летняя БРВ в группе mFOLFIRINOX составила 26,1% (95% ДИ 20,5-32,1) против 19,0% (95% ДИ 14,3-24,3) в группе гемцитабина; ОР=0,66 (95% ДИ 0,54-0,82), p=0,0001.

Медиана ОВ (рис.5) составила 53,5 мес. (95% ДИ 43,5-58,4) против 35,5 мес. (95% ДИ 30,1-40,3) соответственно; ОР=0,68 (95% ДИ 0,54-0,85), p=0,0009. Пятилетняя ОВ составила 43,2% (95% ДИ 36,5-49,7) в группе mFOLFIRINOX против 31,4% (95% ДИ 25,5-37,5) в группе гемцитабина. Важно, что существенными прогностическими факторами, влияющими на ОВ, помимо режима адъювантной терапии, являлись частота выполняемых операций по поводу рака поджелудочной железы в клиническом центре, степень дифференцировки опухоли и стадия заболевания.

Исследование PRODIGE: mFOLFIRINOX против гемцитабина в адъювантном режиме у больных раком поджелудочной железы

Рисунок 5. Исследование PRODIGE: mFOLFIRINOX против гемцитабина в адъювантном режиме
у больных раком поджелудочной железы [5].

Таким образом, 5-летние результаты исследования PRODIGE безапелляционно подтвердили преимущество назначения адъювантного режима mFOLFIRINOX по сравнению с гемцитабином у больных операбельным раком поджелудочной железы.

Источники:

  1. Janjigian Y, et al. LBA7 Nivolumab (NIVO) plus chemotherapy (Chemo) or ipilimumab (IPI) vs chemo as first-line (1L) treatment for advanced gastric cancer/gastroesophageal junction cancer/esophageal adenocarcinoma (GC/GEJC/EAC): CheckMate 649 study. Annals of Oncology. 2021; 32 (suppl_5): S1283-S1346.
  2. Pietrantonio F, et al. 383O MAYA trial: Temozolomide (TMZ) priming followed by combination with low-dose ipilimumab and nivolumab in patients with microsatellite stable (MSS), MGMT silenced metastatic colorectal cancer (mCRC).
  3. Cremolini C, et al. LBA20 FOLFOXIRI plus bevacizumab (bev) plus atezolizumab (atezo) versus FOLFOXIRI plus bev as first-line treatment of unresectable metastatic colorectal cancer (mCRC) patients: Results of the phase II randomized AtezoTRIBE study by GONO.
  4. Vogel A, et al. LBA37 IMMUTACE: A biomarker-orientated, multi center phase II AIO study of transarterial chemoembolization (TACE) in combination with nivolumab performed for intermediate stage hepatocellular carcinoma (HCC).
  5. Conroy T, et al. LBA57 Unicancer PRODIGE 24/CCTG PA6 trial: Updated results of a multicenter international randomized phase III trial of adjuvant mFOLFIRINOX (mFFX) versus gemcitabine (gem) in patients (pts) with resected pancreatic ductal adenocarcinomas (PDAC).