Новости онкологии

07.10.2021

ESMO 2021: Интересное и новое в мире онкогинекологии

Румянцев Алексей Александрович Румянцев Алексей Александрович
Старший научный сотрудник онкологического отделения
лекарственных методов лечения (химиотерапевтическое) №4
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
кандидат медицинских наук,
Москва


В сентябре 2021 года в онлайн-формате прошел очередной ежегодный конгресс ESMO. В ходе прошедшего мероприятия были представлены результаты множества исследований в области лечения онкогинекологических заболеваний. Коротко рассмотрим результаты наиболее интересных из них.

Повторное применение поддерживающей терапии олапарибом при рецидивах рака яичников (РЯ)

На ESMO 2021 были представлены результаты рандомизированного исследования II фазы, посвященного изучению эффективности применения олапариба в лечении пациенток с рецидивами РЯ после ранее проводившейся терапии ингибиторами PARP (PARPi). Включались пациентки с наличием патогенных мутаций в генах BRCA1/2 (BRCAm когорта) или без них (BRCAwt когорта) с рецидивами немуцинозного РЯ, которым была проведена платиносодержащая химиотерапия с частичным или полным ответом (или без проявлений заболевания – если перед началом химиотерапии была выполнена полная циторедукция), ранее получавшие PARPi в поддерживающем режиме после завершения химиотерапии [1].

Рандомизация осуществлялась в соотношении 2:1 в группу олапариба 300 мг 2 раза в сутки или в группу плацебо, дизайном исследования было предусмотрено раздельное включение пациенток в BRCAm (n=112) или BRCAwt (n=108) когорты. Терапия проводилась до прогрессирования опухолевого процесса или до непереносимой токсичности. Первичная конечная точка – выживаемость без прогрессирования (ВБП). По результатам исследования медиана ВБП в BRCAm когорте составила 4,3 мес. в группе олапариба по сравнению с 2,8 мес. в группе плацебо (отношение рисков [ОР] 0,57; 95% ДИ 0,37-0,87; p=0,022), в BRCAwt когорте – 5,3 мес. и 2,8 мес. соответственно (ОР 0,43; 95% ДИ 0,26-0,71; p=0,0023). Первичная конечная точка исследования была достигнута. При проведении подгруппового анализа преимущества применения олапариба были выявлены вне зависимости от HRD-статуса пациенток. Профиль безопасности олапариба соответствовал ранее описанному.

Почему это интересно: лечение пациенток с рецидивами РЯ после терапии PARPi – новый вызов для всех специалистов, занимающихся лечением данной патологии. Современные концепции лечения рецидивов рака яичников формировались до появления препаратов этого класса, что затрудняет выбор наиболее эффективных опций лекарственной терапии. Результаты исследований продемонстрировали снижение эффективности противоопухолевого лечения после применения ингибиторов PARP [2]. Результаты исследования OReO дали нам ответ на актуальный вопрос: есть ли смысл в повторном применении PARPi у пациенток, которые до этого уже получали такое лечение? Ответ представляется неоднозначным. С одной стороны, применение олапариба позволило достоверно увеличить ВБП пациенток – достигнуто снижение относительного риска прогрессирования на 43% по сравнению с плацебо. С другой стороны, в когорте BRCAm в абсолютных цифрах различия в медиане ВБП составили ровно 1,5 мес., в BRCAwt – 2,5 мес. Пациенты, ранее получавшие терапию олапарибом в течение длительного срока, получали несколько большее преимущество от терапии. Отсутствие влияния HRD на результаты применения олапариба также представляется весьма примечательным: обусловлено ли это изменением генетического ландшафта опухоли на фоне лечения или низкой диагностической ценностью теста в целом? Таким образом, исследование OReO оказалось позитивным, но в целом достигнутые результаты выглядят достаточно пессимистично. Необходима целенаправленная разработка подходов к терапии пациенток с прогрессированием заболевания после PARPi.


Олапариб vs монохимиотерапия паклитакселом при «платинорезистентных» рецидивах рака яичников

Nicum S. и соавт. представили результаты рандомизированного исследования II фазы OCTOVA, посвященного сравнению эффективности олапариба (± цедираниб) и монохимиотерапии еженедельным паклитакселом в лечении платинорезистентных резистентных рецидивов РЯ. Отметим, что под последним термином понималось прогрессирование опухолевого процесса в течение ≤12 мес. с момента завершения платиносодержащей химиотерапии, хотя всего у 10% пациенток бесплатиновый интервал был >6 мес. Всего в исследование было включено 139 пациенток [3].

По результатам исследования медиана ВБП составила 3,9 мес. в группе паклитаксела и 3,7 мес. в олапариба (ОР 0,93; 95% ДИ 0,76-1,15; p=0,61). В группе олапариба в комбинации с цедиранибом медиана ВБП составила 5,4 мес. Проведение подгруппового анализа не позволило выявить категорию пациентов, получающих достоверное преимущество от применения олапариба, при этом среди пациенток с мутациями в генах BRCA1/2 было отмечено незначимое повышение эффективности терапии на фоне применения олапариба (ОР 1,97; 95% ДИ 0,57-6,83). Была выявлена тенденция к снижению эффективности терапии олапарибом у пациенток, ранее получавших PARPi, однако малое количество пациенток не позволяет сделать окончательные выводы (ОР 0,67). Добавление к олапарибу цедираниба также не позволило улучшить результаты лечения по сравнению с монотерапией паклитакселом.

Почему это интересно: представленное исследование по платинорезистентным рецидивам РЯ не смогло показать превосходство олапариба перед монотерапией паклитакселом в неотобранной популяции больных. При этом заслуживает внимания тенденция к повышению эффективности среди пациенток с BRCA-ассоциированным РЯ.


Оценка HRD статуса опухоли: вопрос взаимозаменяемости тест-систем различных производителей

Weichert W. и соавт. представили результаты сравнительного исследования, посвященного изучению конкордантности между различными тест-системами для определения дефицита гомологичной рекомбинации (HRD) при РЯ высокой степени злокачественности [4]. Проводилось сравнение результатов тестирования при использовании тест-системы Myriad MyChoice (валидированная тест-система для диагностики HRD) и тестов других производителей – OncoScan (44 образца опухоли), CytoSNP (38 образцов) и AmoyDx HRD (47 образцов). В качестве порогового уровня HRD-позитивности был выбран уровень в 42 балла. По результатам проведенного исследования был продемонстрирован высокий уровень конкордантности между различными диагностическими тестами (r>0,8 для всех сравнений). Авторы отмечают, что случаи дискордантности, как правило, были связаны с низким качеством материала, и планируют продолжить проводимые исследования и увеличить суммарное количество образцов для каждого теста до 100, а также провести сопоставление с клиническими результатами лечения пациенток.

Почему это интересно: результаты рандомизированного исследования III фазы PAOLA (n=806) продемонстрировали высокую эффективность терапии комбинацией олапариба и бевацизумаба в качестве поддерживающей терапии для пациенток с BRCA-ассоциированным или HRD-позитивным РЯ [5]. При этом выраженность эффекта была примерно сопоставима у пациенток с мутациями в генах BRCA1/2 (n=233; HR 0,31) и у пациенток с «диким» типом указанных генов, но наличием HRD (n=152; HR 0,43). HRD-негативные пациентки не имели значимого преимущества от проведения терапии (n=277; HR 1). Таким образом, проведение HRD тестирования позволяет дополнительно выявить около 18% пациенток, которые могут получить значимое преимущество от применения олапариба в первой линии терапии РЯ. В то же время отсутствие в нашей стране валидированной тест-системы для определения HRD-статуса затрудняет клиническое применение данной комбинации. Результаты представленного сравнительного исследования могут помочь в решении этой проблемы.


Обновленные данные KEYNOTE-775/Study 309: эффективность комбинации ленватиниба и пембролизумаба при метастатическом раке эндометрия в зависимости от гистотипа опухоли

Ранее представленные результаты рандомизированного исследования III фазы Study 309, посвященного сравнению эффективности комбинации пембролизумаба и ленватиниба в лечении рецидивов рака эндометрия (РЭ) по сравнению со стандартной химиотерапией, продемонстрировали выраженное улучшение ОВ (ОР 0,68; 95% ДИ 0,56-0,84) и ВБП (ОР 0,60; 95% ДИ 0,50-0,72) у пациенток с метастатическим РЭ. На ESMO 2021 были представлены обновленные результаты данного исследования с анализом результатов лечения в зависимости от гистотипа опухоли [6]. У пациенток с микросателлитно стабильными (MSS) опухолями данные показатели составили:

  • светлоклеточный рак: медиана ВБП в группе комбинации ленватиниба и пембролизумаба составила 3,9 мес. по сравнению с 2,0 мес. в группе стандартной химиотерапии (ОР 0,49; 95% ДИ 0,25-0,97), а медиана ОВ – 19,9 мес. и 8,7 мес. соответственно (ОР 0,34; 95% ДИ 0,15-0,78);
  • серозный рак: медиана ВБП в группе комбинации ленватиниба и пембролизумаба составила 5,7 мес. по сравнению с 3,6 мес. в группе стандартной химеотерапии (ОР 0,54; 95% ДИ 0,39-0,75), а медиана ОВ – 12,0 мес. и 10,0 мес. соответственно (ОР 0,68; 95% ДИ 0,49-0,96);
  • эндометриоидный рак: медиана ВБП в группе комбинации ленватиниба и пембролизумаба составила 7,6 мес. по сравнению с 5,0 мес. в группе стандартной химиотерапии (ОР 0,59; 95% ДИ 0,46-0,76), а медиана ОВ – 20,0 мес. и 15,2 мес. соответственно (ОР 0,78; 95% ДИ 0,57-1,05).

Почему это интересно: ранее представленные результаты исследования Study 309/KEYNOTE-775 сделали комбинацию ленватиниба и пембролизумаба стандартной второй линией терапии метастатического РЭ. Представленные на ESMO 2021 данные продемонстрировали крайне высокую эффективность данной терапевтической опции при «редких» гистотипах заболевания – серозном и, в особенности, светлоклеточном раке, при котором было отмечено относительное снижение риска смерти на 66%.


Трастузумаб дерукстекан в лечении HER2-позитивных карциносарком тела матки: исследование 2 фазы STATICE

В рандомизированное исследование II фазы включались пациентки с прогрессированием заболевания после стандартной химиотерапии, у которых при проведении иммуногистохимического тестирования была выявлена экспрессия HER2-neu (1+ или более выраженная экспрессия). Всем пациенткам проводилась терапия трастузумабом дерукстеканом в дозе 6,4 мг/кг каждые 3 недели. В исследование было включено 34 пациентки. По результатам исследования объективный ответ на терапию был отмечен у 12 (55%) пациенток с экспрессией HER2-neu 2/3+ и у 7 (70%) пациенток с экспрессией 1+. Ни у одной пациентки в обеих группах исследования не было зарегистрировано прогрессирования заболевания на фоне проводимой терапии. Медиана ВБП составила 6,7 мес., медиана ОВ – 15,8 мес. [7].

Почему это интересно: карциносаркомы тела матки – редкий и агрессивный вид новообразований эндометрия. Трастузумаб дерукстекан продемонстрировал крайне многообещающую противоопухолевую активность при наличии даже минимального уровня экспрессии HER2.


Рандомизированное исследование III фазы KEYNOTE-826: эффективность добавления пембролизумаба к стандартной терапии 1 линии в лечении метастатического рака шейки матки

И последнее в списке, но не по значимости, исследование – наверное, одно из наиболее обсуждаемых исследований, представленных в ходе Конгресса. Напомню, что в это исследование включались пациентки с метастатическим или рецидивирующим РШМ, ранее не получавшие системной терапии. Рандомизация в соотношении 1:1 в группу пембролизумаба 200 мг в/в капельно каждые 21 день или плацебо; пациентки в обеих группах получали до 6 курсов стандартной терапии паклитакселом и карбоплатином/цисплатином ± бевацизумаб 15 мг/кг – каждые 21 день. Терапия пембролизумабом/плацебо и бевацизумабом проводилась до прогрессирования заболевания или непереносимой токсичности. Стратификация осуществлялась в соответствии с PD-L1 статусом, применением бевацизумаба и наличием отдаленных метастазов на момент постановки диагноза. Первичной конечной точкой исследования были ВБП и ОВ пациенток среди PD-L1+ пациенток [8].

Суммарно в исследование было включено 617 пациенток, у 88% из них уровень экспрессии PD-L1 (CPS) был ≥1. По результатам исследования медиана ВБП среди PD-L1+ пациенток составила 10,4 мес. в группе пембролизумаба по сравнению с 8,2 мес. в группе химиотерапии (ОР 0,62; 95% ДИ 0,50-0,77; p<0,001), в общей популяции исследования данные показатели составили 10,4 и 8,2 мес. соответственно. Медиана ОВ не была достигнута в группе исследуемого препарата среди PD-L1+ пациенток и составила 16,3 мес. в группе плацебо (ОР 0,64; 95% ДИ 0,50-0,81; p<0,001), в общей популяции исследования – 24,4 мес. и 16,5 мес. соответственно (ОР 0,676; 95% ДИ 0,54-0,84% p<0,001).

Почему это интересно: первое рандомизированное исследование III фазы, продемонстрировавшее эффективность иммунотерапии в 1 линии лечения метастатического рака шейки матки. Продемонстрировано не только увеличение ВБП, но и ОВ пациенток. Последним исследованием, продемонстрировавшем увеличение ОВ пациенток в первой линии терапии рака шейки матки, стало исследование GOG-240, в котором было отмечено увеличение медианы ОВ с 13,3 до 16,8 мес. на фоне добавления бевацизумаба к стандартной химиотерапии (ОР 0,77; 95% ДИ 0,62-0,95; p=0,0068) [9]. Таким образом, можно говорить об удвоении общей выживаемости пациенток с данным заболеванием за последние 7 лет. В то же время, неясной остается эффективность иммунотерапии у PD-L1 негативных пациенток. Кроме того, безусловный интерес будут представлять результаты дальнейшего наблюдения за пациентками: будет ли достигнуто «плато» кривой выживаемости в группе пембролизумаба?


В статье использованы материалы:

  1. Pujade-Lauraine E, Selle F, Scambia G, Asselain B, Marmé F, Lindemann K, et al. Maintenance olaparib rechallenge in patients with ovarian carcinoma previously treated with a PARP inhibitor: Phase IIIb OReO/ENGOT Ov-38 trial. ESMO 2021 Annual Meeting.
  2. Frenel J-S, Kim J-W, Berton D, Asher R, Vidal L, Pautier P, et al. Patterns of progression and subsequent management of patients with BRCA1/2 mutated platinum-sensitive recurrent epithelial ovarian cancer (EOC) progressing on olaparib versus placebo: the SOLO2/ENGOT Ov-21 trial (NCT01874353). J Clin Oncol. 20 May 2020; 38 (15_suppl): 6070-6070.
  3. Nicum DS, Holmes J, McGregor N, Dunn R, Collins L, Kaye S. Randomised Phase II Trial of olaparib, chemotherapy or olaparib and cediranib in patients with platinum-resistant ovarian cancer. ESMO 2021 Annual Meeting.
  4. Weichert W, Bartels S, Barreton G, Braicu E, Demes MC, Endris V, et al. Concordance between multiple HRD assays is substantial in high grade ovarian cancer. ESMO 2021 Annual Meeting.
  5. Ray-Coquard I, Pautier P, Pignata S, Perol D, Gonzalez-Martin A, Sevelda P, et al. Phase III PAOLA-1/ENGOT-ov25: maintenance olaparib with bevacizumab in patients with newly diagnosed, advanced ovarian cancer treated with platinum-based chemotherapy and bevacizumab as standard of care. ESMO 2019 Annual Meeting.
  6. Colombo N, Lorusso D, Herráez AC, Santin AD, Colomba E, Miller DS, et al. Outcomes by Histology and Prior Therapy With Lenvatinib Plus Pembrolizumab vs Treatment of Physician’s Choice in Patients With Advanced Endometrial Cancer (Study 309/KEYNOTE-775). ESMO 2021 Annual Meeting.
  7. Hasegawa K, Nishikawa T, Hirakawa A, Kawasaki M, Tomatsuri S, Nagasaka Y, et al. Efficacy and safety of trastuzumab deruxtecan in HER2-expressing uterine carcinosarcoma (STATICE trial, NCCH1615): A multicenter, phase II clinical trial. ESMO 2021 Annual Meeting.
  8. Colombo N, Dubot C, Lorusso D, Caceres V, Hasegawa K, Shapira-Frommer R, et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy versus Placebo plus Chemotherapy for Persistent, Recurrent, or Metastatic Cervical Cancer: Randomized, Double-Blind, Phase 3 KEYNOTE-826 Study. ESMO 2021 Annual Meeting.
  9. Tewari KS, Sill MW, Penson RT, Huang H, Ramondetta LM, Landrum LM, et al. Final Overall Survival of the Phase III Randomised Trial of Chemotherapy with and without Bevacizumab for Advanced Cervical Cancer: An NRG Oncology/Gynecologic Oncology Group Study. 2018.