Новости онкологии

06.10.2021

ESMO 2021 и WCLC 2021: Рак легкого

Сакаева Дина Дамировна Сакаева Дина Дамировна
Профессор кафедры фармакологии с курсом клинической фармакологии
ФГБОУ «Башкирский государственный медицинский университет»,
доктор медицинских наук,
Уфа


Последние несколько лет были очень богаты на события в терапии опухолей легкого, однако 2021 год не был столь же насыщенным. Среди особо интересных результатов, представленных на ESMO2021 и WCLC 2021, хотелось бы выделить несколько сообщений.

Комбинация ниволумаба и ипилимумаба с двумя циклами химиотерапии увеличивает ОВ у пациентов с НМРЛ с метастатическим поражением головного мозга – об этом свидетельствуют данные исследования CheckMate 9LA, которые были представлены на конференции WCLC 2021 (Carbone D, et al. WCLC Sept. 8-14, 2021, Abstract OA09.01).

Практически в три раза больше пациентов, получавших двойную иммунотерапию, были живы 2 года и более. Медиана ОВ среди пациентов с метастазами в головной мозг составила 19,3 мес. в группе комбинации ниволумаба и ипилимумаба с двумя циклами химиотерапии и только 6,8 мес. в контрольной группе пациентов, получавших стандартную терапию платиновым дуплетом (HR 0,43, 95% CI 0,27-0,67). Однолетняя ОВ составила 67% и 26%, а двухлетняя – 35% и 12% в соответствующих группах.

Преимущество было отмечено также и в показателях выживаемости без прогрессирования. Медиана ВБП составила 10,6 мес. против 4,1 мес. (HR 0,40; 95% CI 025-0,64) среди пациентов с метастазами в головной мозг в группах с двойной иммунотерапий и только химиотерапией соответственно. Не отмечалось прогрессирования через 1 год у 36% пациентов с метастазами в головной мозг, получавших двойную иммунотерапию с добавлением химиотерапии, через 2 года – у 19% пациентов, аналогичные показатели в группе химиотерапии составили 8% и 6%.

Добавление к химиотерапии комбинации ниволумаба и ипилимумаба также увеличило частоту объективных ответов для пациентов с метастазами в головной мозг – 43% против 24%, среди пациентов без метастазов в головной мозг эти показатели были соответственно 37% и 26%. Что касается безопасности – новых сигналов выявлено не было. Частота неврологических осложнений любой степени у пациентов с метастазами в головной мозг в группе с двойной иммунотерапией составила 22%, в группе химиотерапии – 10%. Большинство осложнений были 1-2 степени тяжести.

Иммунотерапия, направленная на сигнальный путь PD-1/PD-L1, применяемая самостоятельно и в комбинации с ХТ, изменила подходы к лечению метастатического НМРЛ. Комбинация терапии антителами к PD-L1 с ХТ может обеспечить контроль заболевания на ранней стадии. Появляется все больше доказательств того, что совместное применение антител к CTLA-4 с антителами к PD-L1 в комбинации с ХТ или без нее может сопровождаться дополнительными клиническими преимуществами, также как и преимуществами в отношении долгосрочной выживаемости в отдельных популяциях пациентов.

В исследовании POSEIDON проводилась оценка применения дурвалумаба (антитело к PD-L1) с тремелимумабом (антитело к CTLA-4) или без него в комбинации с выбранными исследователями схемами ХТ в качестве терапии первой линии плоскоклеточного или неплоскоклеточного метастатического НМРЛ.

Медиана периода наблюдения за цензурированными пациентами на дату среза данных: 10,3 месяца

Рисунок 1. Медиана периода наблюдения за цензурированными пациентами
на дату среза данных: 10,3 месяца (диапазон 0-23,1).


В исследовании POSEIDON у пациентов с мНМРЛ отмечено значимое улучшение показателей ВБП при применении дурвалумаба в сочетании с ХТ в качестве терапии первой линии по сравнению с ХТ, с положительной динамикой, но без достижения статистической достоверности со стороны ОВ:

  • ОР для ВБП – 0,74 (95% ДИ 0,62-0,89; р=0,00093);
  • ОР для ОВ – 0,86 (95% ДИ 0,72-1,02; р=0,07581).

Медиана периода наблюдения за цензурированными пациентами на дату среза данных: 10,3 месяца

Рисунок 2. Медиана периода наблюдения за цензурированными пациентами
на дату среза данных: 10,3 месяца (диапазон 0-23,1).


Медиана периода наблюдения за цензурированными пациентами на дату среза данных: 34,9 месяца

Рисунок 3. Медиана периода наблюдения за цензурированными пациентами
на дату среза данных: 34,9 месяца (диапазон 0-44,5).


Дурвалумаб + тремелимумаб + ХТ по сравнению с ХТ в качестве терапии первой линии у пациентов с мНМРЛ продемонстрировали статистически достоверные и клинически значимые улучшения ВБП и ОВ:

  • ОР для ВБП – 0,72 (95% ДИ 0,60-0,86; р=0,00031);
  • ОР для ОВ – 0,77 (95% ДИ 0,65-0,92; р=0,00304).

Наиболее заметный положительный эффект на ОВ и ВБП регистрировался среди пациентов с неплоскоклеточным (по сравнению с плоскоклеточным) раком. В целом во всех трех группах терапии не было выявлено различий в профиле токсичности, также не было зарегистрировано новых сигналов по осложнениям. Добавление тремелимумаба к комбинации дурвалумаб + ХТ не сопровождалось значимым увеличением числа случаев прекращения терапии. Частота прекращения терапии в связи с развитием нежелательных явлений составила 15,5% и 14,1% в группе Д+T+ХT и в группе Д+ХT соответственно. Таким образом, комбинация дурвалумаб + тремелимумаб + ХТ представляет собой перспективный новый вариант терапии первой линии мНМРЛ.

1171MO – практическое исследование PACIFIC-R, представленное на ESMO 2021: продолжительность лечения и промежуточный анализ выживаемости без прогрессирования у пациентов с нерезектабельным НМРЛ стадии III, получавших дурвалумаб после химиолучевой терапии. В исследовании 3 фазы PACIFIC дурвалумаб приводил к значимому улучшению первичных конечных точек ОВ и ВБП у пациентов с нерезектабельным НМРЛ стадии III и отсутствием прогрессирования заболевания после ХЛТ; обновленные результаты примерно за 5 лет наблюдения показали устойчивое преимущество режима PACIFIC, который стал стандартом лечения у этой популяции пациентов, в отношении ОВ и ВБП.

PACIFIC-R: ВБП

  • Медиана ВБП в клинической практике (21,7 месяца) была выше, чем описанная медиана ВБП для группы дурвалумаба в исследовании PACIFIC (16,9 месяца).
  • Эффективность дурвалумаба после ХЛТ в изучаемых подгруппах в целом соответствовала результатам предыдущих анализов исследования PACIFIC, включая подгруппы по экспрессии PD-L1.
  • Показатели частоты отмены терапии дурвалумабом вследствие НЯ (16,7%) и прогрессирования заболевания (26,9%) соответствовали таковым в исследовании PACIFIC (15,4% и 31,3% соответственно). События типа пневмонита/ИБЛ были контролируемыми и в основном имели среднюю степень тяжести, что согласуется с исследованием PACIFIC.

На конгрессе ЕSМО 2021 также были представлены результаты 3-летнего наблюдения в исследовании CASPIAN по лечению мелкоклеточного рака легкого.

Согласно ранее опубликованным результатам, применение дурвалумаба в сочетании с ХТ в первой линии лечения распространенного МРЛ привело к достоверному увеличению ОВ, по сравнению с только ХТ (ОР=0,75; 95% ДИ 0,62-0,91; номинальное значение р=0,0032), при медиане наблюдения более двух лет преимущество в ОВ в группе дурвалумаб + EP сохранялось, в группе дурвалумаб + тремелимумаб + EP первичная конечная точка (ОВ) не была достигнута.

Впервые опубликованы результаты 3-летнего наблюдения за популяцией пациентов, получающих ИТ+ХТ в первой линии лечения рМРЛ.

CASPIAN

При медиане наблюдения более 3 лет комбинация дурвалумаба с ХТ продолжает демонстрировать убедительное преимущество над стандартной схемой ХТ в первой линии рМРЛ:

  • достоверное снижение риска смерти на 29%, ОР=0,71 (95% ДИ 0,60-0,86), номинальное значение p=0,0003;
  • в 3 раза больше пациентов были живы в группе дурвалумаб + EP по сравнению с EP (17,6% и 5,8%);
  • преимущество комбинации дурвалумаба с ХТ в отношении ОВ по-прежнему отмечалось у всех пациентов с рМРЛ независимо от исходных демографических характеристик, распространенности опухолевого процесса и применяемого препарата платины;
  • не отмечено существенных различий между группами дурвалумаб + EP и EP по частоте серьезных НЯ (32,5% и 36,5% соответственно), частоте НЯ (с любой причинно-следственной связью), приведших к смерти (5,3% и 6,0% соответственно), а также частоте НЯ (связанных с терапией), приведших к смерти (2,3% и 0,8% соответственно).

В рамках эксплоративного, не запланированного протоколом анализа оценили взаимосвязь между HLA I/II генотипом и ответом на терапию в исследовании CASPIAN.

В CASPIAN часть пациентов предоставила образцы крови, полученные до введения первой дозы терапии, для генетических исследований. Образцы использованы для проведения HLA типирования. Проанализированы 6 аллелей HLA I класса и 6 аллелей HLA II класса.

Наличие аллеля HLA-DQB1*03:01 было ассоциировано с увеличением ОВ в группе Д+Т+EP, но не в других группах. HLA-DQB1*03:01-позитивные (n=58) в сравнении с HLA-DQB1*03:01-негативными (n=84): ОР 0,59 (95% ДИ 0,39-0,88). Вероятно, это связано с ролью HLA-DQB1*03:01 в иммунном ответе, ведь HLA II класса презентируют опухолевые неоантигены CD4+ Т-лимфоцитам, активность которых, в свою очередь, подавляется при гиперэкспрессии CTLA-4. Ингибирование CTLA-4 может усиливать противоопухолевый иммунный ответ на фоне блокады PD-L1. Без сомнения, требуется дальнейшее изучение DQB1*03:01 и его роли в опухолевом микроокружении.