Новости онкологии

04.10.2021

Уголок радиотерапевта

Деньгина Наталья Владимировна Деньгина Наталья Владимировна
Заведующая радиологическим отделением
ГУЗ «Областной клинический онкологический диспансер»,
директор по лечебной работе Центра Томотерапии «ЭрСпей»,
кандидат медицинских наук,
Ульяновск


Паллиативная лучевая терапия после стентирования у больных распространенным раком пищевода

Продолжительность жизни больных с распространенным раком пищевода очень невелика – 6-8 месяцев, и у подавляющего большинства пациентов имеется дисфагия вплоть до полной непроходимости пищи. Постановка саморасправляющегося стента – типичное паллиативное вмешательство для таких больных, однако дальнейший рост опухоли продолжает ухудшать проявления дисфагии. Исследователи из нескольких центров Великобритании постарались определить, насколько эффективно паллиативное облучение в плане сдерживания нарастающей дисфагии у больных с установленным стентом [1]. В проспективное рандомизированное исследование 3 фазы было включено 220 некурабельных больных раком пищевода со стентом, для ITT анализа – 199 из них (102 – в группе наблюдения после постановки стента, 97 – в группе ЛТ). Облучение проводилось в 2 режимах: 20 Гр за 5 фракций или 30 Гр за 10 фракций. Первичной конечной точкой было выбрано усугубление дисфагии более чем на 11 пунктов по опроснику QLQ-OG25 или смертность за 12 недель. Увы, паллиативная лучевая терапия не повлияла на дальнейшее усугубление дисфагии: оно отмечено у 36 (49%) пациентов группы поддерживающего лечения и у 34 (45%) из группы ЛТ (OR 0,82; 95% CI 0,40-1,68; p=0,59). Не было разницы и в показателях выживаемости: медиана ОВ составила 19,7 недель в группе поддерживающего лечения против 18,9 недель в группе облучения (р=0,70). Однако средний промежуток времени до кровотечения или госпитализации в связи с кровотечением оказался больше у облученных пациентов: 65,9 недель против 49,0 недель (р=0,038). Наиболее частым осложнением 3-4 степени оказалась слабость, встречавшаяся чаще после облучения (23% против 19%). В целом авторы сделали вывод, что проведение лучевой терапии в этой сложной категории больных с инкурабельным раком пищевода после стентирования нецелесообразно, за исключением, возможно, только тех, у кого имеется повышенный риск кровотечения из опухоли.


Дурвалумаб в комбинации с SBRT в качестве неоадъюванта при раннем НМРЛ

Ряд исследований 2 фазы по применению анти-PD-1 и анти-PD-L1 иммунопрепаратов в качестве монотерапии в неоадъюванте при раннем НМРЛ продемонстрировали частоту близких к полным патоморфологических ответов в диапазоне 15-45%. Американские исследователи из одного из центров Нью-Йорка предположили, что добавление SBRT позволит увеличить частоту ответов за счет активации противоопухолевого иммунного ответа [2]. В исследование 2 фазы было включено 60 пациентов с ранним НМРЛ I-IIIA стадий, которые на неоадъювантном этапе получали либо только дурвалумаб в монорежиме (30 больных), либо комбинацию дурвалумаба с SBRT на первичную опухоль (30 больных). Препарат вводился дважды 1 раз в 3 недели, в группе ЛТ – сразу после облучения в дозе 24 Гр за 3 фракции. Пациенты без системного прогрессирования шли на оперативное лечение. Первичной конечной точкой являлся патоморфологический ответ в первичной опухоли, близкий к полному.

В каждой группе по 26 (87%) больных было прооперировано. При этом почти полный ответ был достигнут у 2 больных из группы монотерапии (6,7%) и у 16 (53,3%) – из группы комбинации, из них у половины – полный патоморфологический регресс. При этом толерантность лечения была вполне удовлетворительной, обошлось без токсичности 5 степени, хотя избежать клинически выраженных осложнений не удалось (частота их была примерно одинакова – 17% в группе монотерапии и 20% в группе комбинации). Авторы пришли к мнению, что подобный неоадъювантный подход имеет право на существование, необходимо продолжать исследование. Тем не менее, сомнения в его целесообразности остаются. Учитывая появление новых данных о высокой эффективности SBRT у больных ранним НМРЛ в сравнении с хирургическим лечением (Chang JY et al, Lancet Oncol 2021), не рациональнее ли глубже изучить эффективность консервативного подхода (SBRT с иммунотерапией), чем вновь возвращаться к проблеме трехмодального лечения раннего НМРЛ с весьма сомнительными преимуществами?


НМРЛ: ХЛТ и дурвалумаб у пациентов с мутацией KEAP1-NFE2L2

Консолидирующая иммунотерапия после радикального химиолучевого лечения нерезектабельного НМРЛ III стадии стала стандартом, позволив значительно улучшить показатели ВБП и ОВ, это продемонстрировали результаты исследования PACIFIC в 2017 году, и на протяжении 5 лет тенденция сохраняется. Дополнительные анализы исследования показали, что от иммунотерапии дурвалумабом выигрывали различные подгруппы пациентов, в том числе и те, кто изначально имел низкую экспрессию PD-L1 (менее 1%) – это одно из проявлений синергизма лучевой/химиолучевой терапии и иммунотерапии. Еще одно достижение подобной комбинации продемонстрировали американские исследователи из Memorial Sloan Kettering Cancer Center [3].

Известно, что примерно четверть больных НМРЛ имеют мутации генов KEAP1-NFE2L2, и ранее было показано, что они являются причиной высокой радиорезистентности опухолей и ранних локорегионарных рецидивов более чем у половины пациентов, прошедших ХЛТ. Shaverdian et al. в ретроспективном исследовании поставили задачу оценить, насколько эффективен дурвалумаб в этой когорте больных и способен ли он нивелировать различия в частоте локорегионарных рецидивов.

Сто двадцать больных местнораспространенным НМРЛ III стадии были распределены в группы только одновременной ХЛТ (54 пациента) и ХЛТ с последующей иммунотерапией (66 больных). Частота локорегионарных рецидивов за 12 месяцев оказалась более чем в 2 раза ниже с дурвалумабом (18% против 39%, p=0,002), как и ожидалось (рис.1). KEAP1-NFE2L2-мутация явилась предиктором ЛРР (HR 3,9; 95% CI 1,6-9,8; p=0,003), но при этом добавление дурвалумаба действительно ликвидировало различия в частоте ЛРР между мутантными и немутантными опухолями (p=0,541), и мутация KEAP1-NFE2L2 переставала быть предиктивным фактором для этой сложной категории больных (рис.2,3). При этом у больных с выявленной мутацией дурвалумаб значительно снижал частоту ЛРР по сравнению с группой больных, получивших только ХЛТ: 25% рецидивов за 12 месяцев против 60% (p=0,021). Без сомнения, это еще одна победа в копилке консолидирующей иммунотерапии.

Частота ЛРР после ХЛТ и ХЛТ + дурвалумаб

Рисунок 1. Частота ЛРР после ХЛТ и ХЛТ + дурвалумаб.


Частота ЛРР после ХЛТ у пациентов с KEAP1-NFE2L2 мутацией

Рисунок 2. Частота ЛРР после ХЛТ у пациентов с KEAP1-NFE2L2 мутацией.


Частота ЛРР после ХЛТ+дурвалумаб у пациентов с KEAP1-NFE2L2 мутацией

Рисунок 3. Частота ЛРР после ХЛТ+дурвалумаб у пациентов с KEAP1-NFE2L2 мутацией.


Неоадъювантная ХТ+ХЛТ при местнораспространенном раке прямой кишки

Подход TNT – тотального неоадъювантного лечения – при местнораспространенном раке прямой кишки набирает обороты. Результаты недавнего французского исследования UNICANCER-PRODIGE 23 [4] еще раз подтверждают это. Мультицентрическое рандомизированное исследование 3 фазы проводилось с 2012 по 2017 годы в 35 центрах Франции, общее число пациентов – 461 с cT3 или cT4 M0, рандомизированных на две группы: группа TNT (FOLFIRINOX до 6 курсов, затем ХЛТ (50 Гр на фоне капецитабина), операция и 3 курса адъювантной ХТ по схеме FOLFOX6) и группа стандартного лечения (ХЛТ, операция + 6 месяцев адъювантной ХТ). Первичная конечная точка – выживаемость без прогрессирования за 3 года, оцененная в популяции ITT. Средний период наблюдения составил 46,7 месяца, и показатели ВБП оказались достоверно лучше в группе TNT: 76% против 69% (HR 0,69; 95% CI 0,49-0,97; p=0,034). На неоадъювантном этапе частота и выраженность осложнений практически не различались. Осложнения 3-4 степени в адъюванте встречались в 2-2,5 раза чаще у пациентов группы стандартного лечения. Трое пациентов погибло в процессе лечения: 1 – в экспериментальной группе и 2 – в стандартной.

Результаты исследования подтверждают, что подобный подход (тотальное неоадъювантное лечение) в ближайшее время изменит стандартную практику лечения местнораспространенного рака прямой кишки по причине более высокой эффективности и лучшей переносимости.

Литература:

  1. Adamson D, Byrne A, Porter C, et al. Palliative radiotherapy after oesophageal cancer stenting (ROCS): a multicentre, open-label, phase III randomized controlled trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2021 Apr; 6(4): 292-303.
  2. Altorki NK, McGraw TE, Borczuk AC, et al. Neoadjuvant durvalumab with or without stereotactic body radiotherapy in patients with early-stage non-small-cell lung cancer: a single-centre, randomised phase 2 trial. Lancet Oncol. 2021 Jun; 22(6): 824-835.
  3. Shaverdian N, Offin M, Shepherd AM, et al. The Impact of Durvalumab on Local-Regional Control in Stage III NSCLCs Treated with Chemoradiation and on KEAP1-NFE2L2-Mutant Tumors. Journal of Thoracic Oncology. 2021; 16(8): 1392-1402.
  4. Conroy T, Bosset JF, Etienne PL, et al. Neoadjuvant chemotherapy with FOLFIRINOX and preoperative chemoradiotherapy for patients with locally advanced rectal cancer (UNICANCER-PRODIGE 23): a multicentre, randomised, open-label, phase III trial. Lancet Oncol. 2021 May; 22(5): 702-715.