27.09.2021
На прошедшем юбилейном конгрессе ESMO было представлено несколько интересных исследований по лечению рака молочной железы. Начну с наиболее интересного и даже сенсационного, озвученного на Президентском симпозиуме. Речь идет о предварительных результатах исследования Destiny-Breast03, целью которого было оценить эффективность и токсичность трастузумаба эмтанзина (T-DM1) и трастузумаба дерукстекана (T-DXd) в качестве второй линии системной терапии у больных HER2-позитивным метастатическим раком молочной железы [1]. Оба препарата относятся к новому классу противоопухолевых средств – иммуноконъюгатам. В данном случае к моноклональному антителу, задача которого доставить цитостатик к опухолевой клетке с наличием HER2 рецептора, присоединяется антитрубочковый препарат эмтанзин или ингибитор топоизомеразы дерукстекан. T-DM1 является стандартной рекомендованной терапией для больных с прогрессировавшем после трастузумаба и пертузумаба, продемонстрировав медиану времени до прогрессировали (PFS) 9,6 мес. в исследовании Emilia [2]. При использовании T-DXd в исследовании Destiny-Breast01 в качестве третьей линии на фоне резистентности к T-DM1 PFS составил беспрецедентные 19,4 мес. [3]. Кроме того, существуют фармакологические предпосылки для предположения, что T-DXd обладает большей противоопухолевой активностью по сравнению с T-DM1. Дерукстекан более сильный цитостатик по сравнению с эмтанзином. В T-DXd к молекуле трастузумаба удалось присоединить 8 молекул дерукстекана, в то время как в T-DM1 только 3-4. В T-DXd дерукстекан присоединен к трастузумабу с помощью пептидных мостиков, которые легко разрушаются пептидазами, высвобождая цитостатик для реализации противоопухолевого эффекта.
Все это послужило основанием для сравнения двух препаратов в качестве второй линии системной терапии у больных с прогрессированием метастатического процесса после ранее проведенной химиотерапии таксанами с добавлением трастузумаба и пертузумаба. Рандомизация с учетом стратификационных факторов проводилась в соотношении 1:1 в группу T-DXd в дозе 5,4 мг/кг в/в каждые 3 недели или в группу T-DM1 в дозе 3,6 мг/кг в/в каждые 3 недели; лечение продолжалось до признаков прогрессирования или непереносимой токсичности. Основным критерием эффективности была ВБП. В исследование было включено 524 больных, 100% которых ранее получили трастузумаб, 60% – пертузумаб и 16% – тирозинкиназные ингибиторы. При медиане наблюдения 15 мес. медиана ВБП в группе T-DM1 составила 6,8 мес. и не была достигнута в группе T-DXd, что соответствует достоверному снижению относительного риска прогрессирования на 72% (HR=0,28; p<0,0001). Одногодичная выживаемость составила 34,1% и 75,8% соответственно. Выигрыш T-DXd отмечен во всех анализированных подгруппах, включая рецепторный статус, предшествующее лечение пертузумабом, наличие висцеральных метастазов (ВБП 5,7 и 22,4 мес.) и метастазов в ЦНС (5,7 и 15,0 мес.), число проведенных линий терапии. Первый промежуточный анализ общей выживаемости демонстрирует уверенный тренд к увеличению продолжительности жизни в группе T-DXd со снижением относительного риска смерти на 44% (HR=0,56) при одногодичной выживаемости 94,1% и 85,9% в группе T-DXd и T-DM1 соответственно. Частота объективного эффекта составила 79,7% и 34,2%, из них полных – 16,1% и 8,7% соответственно.
Частота серьезных побочных эффектов 3-4 степени составила 45,1% и 39,8% в группах T-DXd и T-DM1, лечение было прекращено по причине токсичности у 12,8% и 5,0% больных соответственно. Основным потенциально опасным осложнением T-DXd является развитие интерстициальной болезни легких, которое наблюдалось у 13,6% больных в исследовании Destiny-Breast01. В данном исследовании частота пневмонитов составила 10,5%, в основном 1-2 степени, что свидетельствует об эффективности рекомендаций по ранней диагностике и лечению осложнения, своевременной редукции дозы T-DXd. Ни один пациент, включенный в исследование, не умер от побочных эффектов лечения.
Предварительные данные оставляют открытыми ряд вопросов: в какой степени достигнутый существенный выигрыш в ВБП сможет транслироваться в увеличение общей выживаемости, какое лечение получали больные с прогрессией в группе T-DXd и что работает в этом случае, сколько больных в группе T-DM1 при прогрессии получали T-DXd и какова их продолжительность жизни? Если T-DM1 уходит из второй линии, то будет ли он эффективен у больных с прогрессированием на T-DXd? Возможно, на часть из этих вопросов мы получим ответ при дальнейшем анализе исследования, для оставшихся потребуется проведение дополнительных исследований.
На основании уже предварительных данных получены убедительные свидетельства о преимуществе назначения T-DXd перед T-DM1 в качестве системной терапии второй линии у больных HER2-позитивным метастатическим раком молочной железы с резистентностью к трастузумабу. Этот вывод базируется на достоверном снижении относительного риска прогрессирования, высокой частоте объективных эффектов, включая полные, выигрыш во всех анализируемых подгруппах пациентов, в том числе и с наличием метастатического поражения ЦНС, приемлемой общей токсичности и снижении частоты пневмонитов. Исходя из представления о предпочтительности использования более эффективной терапии на более ранних этапах лечения, T-DXd следует считать новым стандартом проведения второй линии терапии в случае резистентности к трастузумабу, независимо от предшествующего назначения пертузумаба.
Были подведены итоги важного исследования KEYNOTE-355, изучавшего возможность совместного использования пембролизумаба с химиотерапией в сравнении с химиотерапией только у больных метастатическим тройным негативным раком молочной железы (ТН-РМЖ) с экспрессией PD-L1 (CPS ≥1) в качестве первой линии системной терапии [4]. Ранее было сообщено, что комбинация в сравнении с химиотерапией только достоверно увеличивала ВБП с 6,7 до 8,8 мес., снизив относительный риск прогрессирования на 39% [5]. Наибольший выигрыш в увеличении PFS отмечен в группе больных с высокой экспрессией PD-L1 (CPS ≥10): c 5,6 до 17,3 мес. [5]. На данном конгрессе были представлены показатели общей выживаемости. Комбинация достоверно увеличила продолжительность жизни с 16,1 до 23,0 мес. в группе c высокой экспрессией, уменьшив относительный риск смерти на 27% (HR=0,73; p=0,093). При этом в общей группе больных (CPS ≥1) не было отмечено достоверного выигрыша от добавления пембролизумаба. Это важная информация для одной трети больных с впервые выявленным метастатическим ТН-РМЖ и высокой экспрессией PD-L1, результаты лечения которого остаются неудовлетворительными. Добавление пембролизумаба позволяет увеличить медиану продолжительности жизни почти до 2 лет. Для больных с развитием прогрессирования после ранее проведенного лечения операбельного ТН-РМЖ использование пембролизумаба на этапе метастатической болезни будет лимитировано характером ранее проведенной системной терапии. Сегодня у таких больных все чаще проводится предоперационная химиотерапия, которая предполагает добавление пембролизумаба независимо от экспрессии PD-L1. Это, по данным исследования KEYNOTE-522, приводит к увеличению частоты полных морфологических ответов и снижает относительный риск прогрессирования на 37% [6]. Неизвестно, какой эффективностью будет обладать пембролизумаб в случае, если больная получала его ранее на этапе лечения операбельного ТН-РМЖ. Возможно, мы увидим зависимость от продолжительности безрецидивного периода или величины экспрессии PD-L1 на этапе метастазирования. Но в любом случае, потребуется проведение дополнительных исследований, чтобы ответить на этот вопрос.
Были доложены результаты общей выживаемости больных в исследовании MONALEESA-7, которое оценивало целесообразность назначения комбинации CDK 4/6 ингибитора рибоциклиба и летрозола в сравнении с летрозолом только в качестве первой линии гормонотерапии у постменопаузальных больных метастатическим раком молочной железы с наличием рецепторов стероидных гормонов [7]. Ранее было показано, что медиана времени до прогрессирования составила 25,3 и 16,0 мес. соответственно, достоверно уменьшив развития рецидива заболевания на 44% при использовании комбинации. Подобные результаты увеличения продолжительности безрецидивного периода были получены и при использовании других ингибиторов CDK 4/6 – пальбоциклиба и абемациклиба, но MONALEESA-7 впервые представляет результаты общей выживаемости. Медиана общей выживаемости в группе летрозола и рибоциклиба составила 63,9 мес. в сравнении с 51,4 мес. в группе летрозола, что соответствует снижению относительного риска смерти на 24% (HR=0,76; p=0,004). Увеличение более чем на год медианы общей выживаемости является солидным основанием для использования этой комбинации в рутинной практике.
Для больных операбельным раком молочной железы стоит упомянуть метаанализ результатов стандартной годичной адъювантной терапии трастузумабом в сравнении с более коротким (6 месяцев и 9 недель) назначением [8]. Особенностью этого метаанализа, в отличие от многочисленных ранее опубликованных, является использование индивидуальных данных пациентов и статистический дизайн non-inferiority (не хуже). За основной критерий была выбрана 5-летняя инвазивная безрецидивная выживаемость (IDFS), результат считался не хуже, если абсолютная разница этого показателя при годичном и 6-месячном курсе не превышала 2%. При оценке 12 и 6 мес. назначения трастузумаба у 7961 пациентки 5-летняя IFDS составила 89,3% и 88,6% при годичном и 6-месячном курсах. Абсолютная разница составила 0,7%, что достоверно подтверждает вывод «не хуже» (HR=1,07; p=0,02). В случае сравнения годичного и 9 недельного назначения трастузумаба абсолютная разница 5-летней IDFS составила 2,2%, что не позволяет сделать вывод, что короткий курс не хуже годичного.
Таким образом, после 15 лет использования годичного адъювантного курса трастузумаба было доказана возможность использования короткого 6-месячного курса. С экономической тоски зрения сокращение продолжительности дорогостоящего лечения в 2 раза выглядит заманчиво. Но с клинической точки зрения возникает вопрос, как сегодня мы можем интегрировать 6-месячный курс в нашу клиническую практику, кто может быть кандидатом для его назначения. В исследовании PHARE, включенном в данный метаанализ, ранее была проанализирована 3-летняя безрецидивная выживаемость больных, получавших годичный и 6-месячный курс адъювантного трастузумаба в зависимости от распространенности процесса. Только в группе больных Т1N0 отмечена равная эффективность, с увеличением стадии отмечается проигрыш короткого курса в отдаленных результатах, который достиг 4,6% в группе Т2-3N2. Т.е. теоретически мы можем деэскалировать еще в большей степени комбинацию 12-недельного введения паклитаксела и трастузумаба, сократив введение последнего до 6 мес. У больных с большим распространением мы наоборот эскалируем HER-2 терапию, назначая ее предоперационно и используя двойную блокаду. Это позволяет нам, оценив морфологический эффект проведенной терапии, разделить больных на группу хорошего прогноза (т.е. тех, кто достиг полной морфологической регрессии) и группу плохого прогноза (наличие резидуальной опухоли). Возможно, у больных с полным морфологическим эффектом, получивших на предоперационном этапе 6-месячный курс химиотерапии с трастузумабом или его комбинации с пертузумабом, мы можем отказаться от дальнейшего продолжения трастузумаба до одного года. Предвижу, что без проведения соответствующих исследований найдется немного желающих действовать таким образом. И следует выразить сожаление, что результаты подобного метаанализа не появились хотя бы на 5 лет раньше.
Ключевые слова: рак молочной железы, трастузумаб дерукстекан, трастузумаб эмтанзин, пертузумаб, рибоциклиб, трастузумаб.
Литература:
