Новости онкологии

27.09.2021

ESMO 2021: Избранные исследования по лечению рака молочной железы

Тюляндин Сергей Алексеевич Тюляндин Сергей Алексеевич
Заслуженный деятель науки РФ, главный научный сотрудник
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
председатель Российского общества клинической онкологии (RUSSCO),
профессор, доктор медицинских наук,
Москва


На прошедшем юбилейном конгрессе ESMO было представлено несколько интересных исследований по лечению рака молочной железы. Начну с наиболее интересного и даже сенсационного, озвученного на Президентском симпозиуме. Речь идет о предварительных результатах исследования Destiny-Breast03, целью которого было оценить эффективность и токсичность трастузумаба эмтанзина (T-DM1) и трастузумаба дерукстекана (T-DXd) в качестве второй линии системной терапии у больных HER2-позитивным метастатическим раком молочной железы [1]. Оба препарата относятся к новому классу противоопухолевых средств – иммуноконъюгатам. В данном случае к моноклональному антителу, задача которого доставить цитостатик к опухолевой клетке с наличием HER2 рецептора, присоединяется антитрубочковый препарат эмтанзин или ингибитор топоизомеразы дерукстекан. T-DM1 является стандартной рекомендованной терапией для больных с прогрессировавшем после трастузумаба и пертузумаба, продемонстрировав медиану времени до прогрессировали (PFS) 9,6 мес. в исследовании Emilia [2]. При использовании T-DXd в исследовании Destiny-Breast01 в качестве третьей линии на фоне резистентности к T-DM1 PFS составил беспрецедентные 19,4 мес. [3]. Кроме того, существуют фармакологические предпосылки для предположения, что T-DXd обладает большей противоопухолевой активностью по сравнению с T-DM1. Дерукстекан более сильный цитостатик по сравнению с эмтанзином. В T-DXd к молекуле трастузумаба удалось присоединить 8 молекул дерукстекана, в то время как в T-DM1 только 3-4. В T-DXd дерукстекан присоединен к трастузумабу с помощью пептидных мостиков, которые легко разрушаются пептидазами, высвобождая цитостатик для реализации противоопухолевого эффекта.

Все это послужило основанием для сравнения двух препаратов в качестве второй линии системной терапии у больных с прогрессированием метастатического процесса после ранее проведенной химиотерапии таксанами с добавлением трастузумаба и пертузумаба. Рандомизация с учетом стратификационных факторов проводилась в соотношении 1:1 в группу T-DXd в дозе 5,4 мг/кг в/в каждые 3 недели или в группу T-DM1 в дозе 3,6 мг/кг в/в каждые 3 недели; лечение продолжалось до признаков прогрессирования или непереносимой токсичности. Основным критерием эффективности была ВБП. В исследование было включено 524 больных, 100% которых ранее получили трастузумаб, 60% – пертузумаб и 16% – тирозинкиназные ингибиторы. При медиане наблюдения 15 мес. медиана ВБП в группе T-DM1 составила 6,8 мес. и не была достигнута в группе T-DXd, что соответствует достоверному снижению относительного риска прогрессирования на 72% (HR=0,28; p<0,0001). Одногодичная выживаемость составила 34,1% и 75,8% соответственно. Выигрыш T-DXd отмечен во всех анализированных подгруппах, включая рецепторный статус, предшествующее лечение пертузумабом, наличие висцеральных метастазов (ВБП 5,7 и 22,4 мес.) и метастазов в ЦНС (5,7 и 15,0 мес.), число проведенных линий терапии. Первый промежуточный анализ общей выживаемости демонстрирует уверенный тренд к увеличению продолжительности жизни в группе T-DXd со снижением относительного риска смерти на 44% (HR=0,56) при одногодичной выживаемости 94,1% и 85,9% в группе T-DXd и T-DM1 соответственно. Частота объективного эффекта составила 79,7% и 34,2%, из них полных – 16,1% и 8,7% соответственно.

Частота серьезных побочных эффектов 3-4 степени составила 45,1% и 39,8% в группах T-DXd и T-DM1, лечение было прекращено по причине токсичности у 12,8% и 5,0% больных соответственно. Основным потенциально опасным осложнением T-DXd является развитие интерстициальной болезни легких, которое наблюдалось у 13,6% больных в исследовании Destiny-Breast01. В данном исследовании частота пневмонитов составила 10,5%, в основном 1-2 степени, что свидетельствует об эффективности рекомендаций по ранней диагностике и лечению осложнения, своевременной редукции дозы T-DXd. Ни один пациент, включенный в исследование, не умер от побочных эффектов лечения.

Предварительные данные оставляют открытыми ряд вопросов: в какой степени достигнутый существенный выигрыш в ВБП сможет транслироваться в увеличение общей выживаемости, какое лечение получали больные с прогрессией в группе T-DXd и что работает в этом случае, сколько больных в группе T-DM1 при прогрессии получали T-DXd и какова их продолжительность жизни? Если T-DM1 уходит из второй линии, то будет ли он эффективен у больных с прогрессированием на T-DXd? Возможно, на часть из этих вопросов мы получим ответ при дальнейшем анализе исследования, для оставшихся потребуется проведение дополнительных исследований.

На основании уже предварительных данных получены убедительные свидетельства о преимуществе назначения T-DXd перед T-DM1 в качестве системной терапии второй линии у больных HER2-позитивным метастатическим раком молочной железы с резистентностью к трастузумабу. Этот вывод базируется на достоверном снижении относительного риска прогрессирования, высокой частоте объективных эффектов, включая полные, выигрыш во всех анализируемых подгруппах пациентов, в том числе и с наличием метастатического поражения ЦНС, приемлемой общей токсичности и снижении частоты пневмонитов. Исходя из представления о предпочтительности использования более эффективной терапии на более ранних этапах лечения, T-DXd следует считать новым стандартом проведения второй линии терапии в случае резистентности к трастузумабу, независимо от предшествующего назначения пертузумаба.

Были подведены итоги важного исследования KEYNOTE-355, изучавшего возможность совместного использования пембролизумаба с химиотерапией в сравнении с химиотерапией только у больных метастатическим тройным негативным раком молочной железы (ТН-РМЖ) с экспрессией PD-L1 (CPS ≥1) в качестве первой линии системной терапии [4]. Ранее было сообщено, что комбинация в сравнении с химиотерапией только достоверно увеличивала ВБП с 6,7 до 8,8 мес., снизив относительный риск прогрессирования на 39% [5]. Наибольший выигрыш в увеличении PFS отмечен в группе больных с высокой экспрессией PD-L1 (CPS ≥10): c 5,6 до 17,3 мес. [5]. На данном конгрессе были представлены показатели общей выживаемости. Комбинация достоверно увеличила продолжительность жизни с 16,1 до 23,0 мес. в группе c высокой экспрессией, уменьшив относительный риск смерти на 27% (HR=0,73; p=0,093). При этом в общей группе больных (CPS ≥1) не было отмечено достоверного выигрыша от добавления пембролизумаба. Это важная информация для одной трети больных с впервые выявленным метастатическим ТН-РМЖ и высокой экспрессией PD-L1, результаты лечения которого остаются неудовлетворительными. Добавление пембролизумаба позволяет увеличить медиану продолжительности жизни почти до 2 лет. Для больных с развитием прогрессирования после ранее проведенного лечения операбельного ТН-РМЖ использование пембролизумаба на этапе метастатической болезни будет лимитировано характером ранее проведенной системной терапии. Сегодня у таких больных все чаще проводится предоперационная химиотерапия, которая предполагает добавление пембролизумаба независимо от экспрессии PD-L1. Это, по данным исследования KEYNOTE-522, приводит к увеличению частоты полных морфологических ответов и снижает относительный риск прогрессирования на 37% [6]. Неизвестно, какой эффективностью будет обладать пембролизумаб в случае, если больная получала его ранее на этапе лечения операбельного ТН-РМЖ. Возможно, мы увидим зависимость от продолжительности безрецидивного периода или величины экспрессии PD-L1 на этапе метастазирования. Но в любом случае, потребуется проведение дополнительных исследований, чтобы ответить на этот вопрос.

Были доложены результаты общей выживаемости больных в исследовании MONALEESA-7, которое оценивало целесообразность назначения комбинации CDK 4/6 ингибитора рибоциклиба и летрозола в сравнении с летрозолом только в качестве первой линии гормонотерапии у постменопаузальных больных метастатическим раком молочной железы с наличием рецепторов стероидных гормонов [7]. Ранее было показано, что медиана времени до прогрессирования составила 25,3 и 16,0 мес. соответственно, достоверно уменьшив развития рецидива заболевания на 44% при использовании комбинации. Подобные результаты увеличения продолжительности безрецидивного периода были получены и при использовании других ингибиторов CDK 4/6 – пальбоциклиба и абемациклиба, но MONALEESA-7 впервые представляет результаты общей выживаемости. Медиана общей выживаемости в группе летрозола и рибоциклиба составила 63,9 мес. в сравнении с 51,4 мес. в группе летрозола, что соответствует снижению относительного риска смерти на 24% (HR=0,76; p=0,004). Увеличение более чем на год медианы общей выживаемости является солидным основанием для использования этой комбинации в рутинной практике.

Для больных операбельным раком молочной железы стоит упомянуть метаанализ результатов стандартной годичной адъювантной терапии трастузумабом в сравнении с более коротким (6 месяцев и 9 недель) назначением [8]. Особенностью этого метаанализа, в отличие от многочисленных ранее опубликованных, является использование индивидуальных данных пациентов и статистический дизайн non-inferiority (не хуже). За основной критерий была выбрана 5-летняя инвазивная безрецидивная выживаемость (IDFS), результат считался не хуже, если абсолютная разница этого показателя при годичном и 6-месячном курсе не превышала 2%. При оценке 12 и 6 мес. назначения трастузумаба у 7961 пациентки 5-летняя IFDS составила 89,3% и 88,6% при годичном и 6-месячном курсах. Абсолютная разница составила 0,7%, что достоверно подтверждает вывод «не хуже» (HR=1,07; p=0,02). В случае сравнения годичного и 9 недельного назначения трастузумаба абсолютная разница 5-летней IDFS составила 2,2%, что не позволяет сделать вывод, что короткий курс не хуже годичного.

Таким образом, после 15 лет использования годичного адъювантного курса трастузумаба было доказана возможность использования короткого 6-месячного курса. С экономической тоски зрения сокращение продолжительности дорогостоящего лечения в 2 раза выглядит заманчиво. Но с клинической точки зрения возникает вопрос, как сегодня мы можем интегрировать 6-месячный курс в нашу клиническую практику, кто может быть кандидатом для его назначения. В исследовании PHARE, включенном в данный метаанализ, ранее была проанализирована 3-летняя безрецидивная выживаемость больных, получавших годичный и 6-месячный курс адъювантного трастузумаба в зависимости от распространенности процесса. Только в группе больных Т1N0 отмечена равная эффективность, с увеличением стадии отмечается проигрыш короткого курса в отдаленных результатах, который достиг 4,6% в группе Т2-3N2. Т.е. теоретически мы можем деэскалировать еще в большей степени комбинацию 12-недельного введения паклитаксела и трастузумаба, сократив введение последнего до 6 мес. У больных с большим распространением мы наоборот эскалируем HER-2 терапию, назначая ее предоперационно и используя двойную блокаду. Это позволяет нам, оценив морфологический эффект проведенной терапии, разделить больных на группу хорошего прогноза (т.е. тех, кто достиг полной морфологической регрессии) и группу плохого прогноза (наличие резидуальной опухоли). Возможно, у больных с полным морфологическим эффектом, получивших на предоперационном этапе 6-месячный курс химиотерапии с трастузумабом или его комбинации с пертузумабом, мы можем отказаться от дальнейшего продолжения трастузумаба до одного года. Предвижу, что без проведения соответствующих исследований найдется немного желающих действовать таким образом. И следует выразить сожаление, что результаты подобного метаанализа не появились хотя бы на 5 лет раньше.

Ключевые слова: рак молочной железы, трастузумаб дерукстекан, трастузумаб эмтанзин, пертузумаб, рибоциклиб, трастузумаб.

Литература:

  1. Cortés J, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs trastuzumab emtansine (T-DM1) in patients (Pts) with HER2+ metastatic breast cancer (mBC): Results of the randomized phase III DESTINY-Breast03 study. ESMO 2021, Abstract LBA1.
  2. Dieras V, et al. Trastuzumab emtansine versus capecitabine plus lapatinib in patients with previously treated HER2-positive advanced breast cancer (EMILIA): a descriptive analysis of final overall survival results from a randomised label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017; 18: 732-742.
  3. Modi S, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med. 2020; 382: 610-621.
  4. Rugo HS, et al. KEYNOTE-355: Final results from a randomized, double-blind phase III study of first-line pembrolizumab + chemotherapy vs placebo + chemotherapy for metastatic TNBC. ESMO 2021, LBA16.
  5. Cortes J, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy for previously untreated locally recurrent inoperable or metastatic triple-negative breast cancer (KEYNOTE-355): a randomised, placebo-controlled, double-blind, phase 3 clinical trial. Lancet. 2020; 396: 1817-28.
  6. Schmid P, et al. Pembrolizumab for Early Triple-Negative Breast Cancer N Engl J Med. 2020; 382: 810-821.
  7. Hortobagy GN, et al. Overall survival (OS) results from the phase III MONALEESA-2 (ML-2) trial of postmenopausal patients (pts) with hormone receptor positive/human epidermal growth factor receptor 2 negative (HR+/HER2−) advanced breast cancer (ABC) treated with endocrine therapy (ET) ± ribociclib (RIB). ESMO 2021, LBA17.
  8. Earl H, et al. Individual patient data meta-analysis of 5 non-inferiority RCTs of reduced duration single agent adjuvant trastuzumab in the treatment of HER2 positive early breast cancer ESMO 2021, LBA11.