Новости онкологии

23.09.2021

ESMO 2021: Саркомы. Новый стандарт первой линии и эффективность тактики stay-and-look

Тарарыкова Анастасия Алексеевна Тарарыкова Анастасия Алексеевна
Врач-онколог отдела общей онкологии НИИ клинической онкологии
им. акад. РАН и РАМН Н.Н. Трапезникова
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
эксперт Восточно-европейской саркомной группы
и Ассоциации специалистов по изучению сарком,
Москва


В сентябре прошел ежегодный конгресс ESMO, который в этом году, как и в прошлом, ввиду эпидемиологической ситуации в мире проходит в формате онлайн. Несмотря на то, что живое общение, знакомства, обсуждение и дискуссии невозможно заменить цифровыми платформами, подобный формат конференций становится очень популярным. Тема сарком на ESMO 2021 обсуждалась в виде коротких устных докладов и отдельной сессии, посвященной исследованиям II и III фазы. Остановимся на самых значимых.

Представлены данные крупного исследования об отсутствии влияния гормональной контрацепции и беременности на риск прогрессирования или развития рецидива десмоидного фиброматоза [1]. В исследование были набраны 242 пациентки, которым было выполнено хирургическое лечение (48/242) или выбрана тактика активного наблюдения (194/242). В 36% случаях беременность наступила в течение 2 лет до постановки диагноза, в 5% – на момент постановки и в 9,9% – после постановки диагноза. В 44,2% случаях применялись гормональные контрацептивы в течение 2 лет до постановки диагноза, в 33,9% – на момент постановки и в 38,8% – после постановки диагноза. Среднее время наблюдения составило 23,9 месяца (от 0,4 до 59,7). Двухлетняя выживаемость без прогрессирования (ВБП) составила 74,5% (95% ДИ 67,5-80,3%). Связи между беременностью, наступившей в течение 2 лет, и ВБП не выявлено (HR 1,32: 0,77-2,28; p=0,31), так же как и связи между применением гормональной контрацепции в течение 2 лет и ВБП (HR 0,84: 0,48-1,46; p=0,53). При анализе подгрупп не выявлено зависимости от таких факторов, как локализация первичного очага, возраст пациентки, размер опухоли или выбор тактики активного наблюдения (p>0,15). Полученные результаты действительно важны для женщин детородного возраста, поскольку тактика активного наблюдения для пациентов с десмоидным фиброматозом находит все больше подтверждений.

Ранее на ASCO 2018 были опубликованы данные плацебо-контролируемого исследования III фазы по оценке эффективности сорафениба при десмоидном фиброматозе, где 2-летняя ВБП в группе плацебо составила 36% [2]. Это первое масштабное исследование, предполагающее возможный выбор активного наблюдения (тактика stay-and-look). Однако критерием включения в исследование были рецидив или прогрессирование заболевания. Целью проспективного наблюдательного исследования французской саркомной группы (French Sarcoma Group, FSG) была оценка эффективности активного наблюдения среди пациентов с впервые диагностированным десмоидным фиброматозом [3]. Оценка по МРТ проводилась через 1, 3 и далее каждые 6 месяцев согласно критериям RECIST. Оценка боли проводилась по шкале CTAV4. В период с 2012 г. по 2015 г. в исследование было набрано 100 пациентов, которые подписали информированное согласие о тактике наблюдения. Медиана наблюдения составила 46,6 месяца (IQR 36,8-61,1). Двухлетняя и трехлетняя ВБП составили 59,1% (49,2-68,4) и 53,4% (43,5-63,1) соответственно. Полный ответ (ПО) зафиксирован у 8,9%, частичный ответ (ЧО) – у 22,2%, стабилизация заболевания (СЗ) – у 66,7% и прогрессирование заболевания (ПЗ) – у 2,2% больных. Среднее время до спонтанного ответа составило 38,6 месяца (29,8-NA). Медиана ВДП составила 6,74 месяца (5,65-10,65). В среднем через 9 месяцев отмечалось уменьшение размера опухоли по отношению к исходному. Средний балл по шкале оценки боли через 3 месяца составил 0 баллов (0-0,75). Как и в предыдущем исследовании, такие факторы, как возраст, локализация и размер опухоли, не влияли на ВБП. При прогрессировании заболевания из 48 случаев 25 продолжили активное наблюдение. В данном исследовании активное наблюдение первично диагностированных пациентов с десмоидным фиброматозом послужило эффективным методом для более точного выбора показаний к лечению и, самое главное, избавило от лечения, когда в нем нет необходимости.

В другом исследовании FSG были представлены очень интересные результаты ретроспективного анализа лечения CIC-DUX4 – второй по распространенности подгруппы круглоклеточных сарком высокой степени злокачественности после сарком Юинга [4]. В исследовании были проанализированы результаты лечения данного заболевания в двух группах: первая группа получала лечение согласно рекомендациям для саркомы Юинга (38/64), вторая – для сарком мягких тканей высокой степени злокачественности (26/64). Это исследование интересно тем, что является одним из самых крупных для такого орфанного заболевания и демонстрирует важность объединения клиник для создания единой базы. В исследовании представлены данные французской базы NETSARC+. Среди 64 пациентов с подтвержденным диагнозом CIC-DUX4 средний возраст на момент постановки диагноза составлял 25 лет (от 11 до 87). При среднем сроке наблюдения 37 месяцев (от 3 до 252) 32 пациента (50%) умерли от заболевания. Медиана общей выживаемости с момента постановки диагноза составила 4 года без существенной разницы между двумя группами. Тем не менее, если сосредоточить внимание на пациентах с метастатическим заболеванием на момент постановки диагноза (18/64), то все шесть пациентов из второй группы умерли из-за прогрессирующего заболевания, тогда как 7 пациентов из первой группа живы и находятся в полной ремиссии, что привело к значительно лучшей общей выживаемости (p<0,05). После внесения изменений в классификацию сарком Всемирной организацией здравоохранения в 2020 году, в том числе на основе молекулярно-генетических характеристик опухоли, часть исследований в настоящее время сконцентрировались на анализе тех результатов, где ранее заметно выделялась часть пациентов, отличающихся от классического течения заболевания. Например, у CIC-DUX4 саркомы прогноз предположительно хуже, чем при саркоме Юинга. Упомянутое исследование подтверждает агрессивность заболевания, а с учетом полученных результатов авторы делают вывод, что в настоящее время при выборе тактики лечении CIC-DUX4 сарком предпочтение следует отдавать рекомендациям по лечению саркомы Юинга.

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании II фазы проведен анализ эффективности и безопасности регорафениба у пациентов с рецидивом распространенной или метастатической хордомы (FSG и Unicancer) [5]. Ранее были опубликованы результаты эффективности регорафениба при остеосаркоме (медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) 16,4 и 4,1 недель в пользу регорафениба), хондросаркоме (медиана ВБП 19,4 и 8 недель в пользу регорафениба) и саркоме Юинга (медиана ВБП 11,4 и 3,9 недель в пользу регорафениба) [6-8]. К сожалению, результаты нового исследования отрицательные. С 2016 г. по 2020 г. было набрано 27 пациентов с рецидивом распространенной или метастатической хордомы. Из них оценке подлежало 23 случая. В группу плацебо было рандомизировано 7 случаев, из них 1 – с метастазами заболевания. В группу регорафениба рандомизировано 16 случаев, из них 6 – с метастазами заболевания. Согласно дизайну исследования, пациенты из группы плацебо могли перейти в группу с регорафенибом при прогрессировании заболевания. Стабилизация заболевания (СЗ) в 6 месяцев составила 37,5% и 33,3% для группы регорафениба и плацебо соответственно. Медиана ВБП составила 8,2 (95% ДИ 4,5-12,9) и 10,1 (95% ДИ 0,8-NE) месяца для группы регорафениба и плацебо соответственно. Медиана ОВ составила 28,3 месяца в группе регорафениба, но не достигнута в группе плацебо. Четыре из 7 пациентов перешли в группу регорафениба после подтверждения прогрессирования заболевания в группе плацебо. Несмотря на то, что исследование показало отрицательные результаты, оно, несомненно, представляет собой большую ценность. Исходя из полученных результатов, можем ли мы выбирать тактику активного наблюдения при хордомах, как, например, при десмоидном фиброматозе? В группе регорафениба было большее соотношение пациентов с метастазами хордомы, что потенциально говорило о более агрессивном течении заболевания, что, однако, по данным настоящего исследования не подтвердилось. Повлияла ли предшествующая терапия иматинибом на результаты исследования? Соотношение пациентов с предшествующей терапией иматинибом было примерно одинаковым в двух группах и составило примерно одну треть.

На ESMO 2021 также были представлены результаты рандомизированного исследования III фазы (LMS-04), которые, возможно, изменят стандарт лечения первой линии терапии диссеминированных лейомиосарком (ЛМС) [9]. Ранее авторами (FSG) были опубликованы данные II фазы исследования (LMS-02) об эффективности доксорубицина в сочетании с трабектином в качестве лечения первой линии при метастатической или местнораспространенной ЛМС матки или ЛМС мягких тканей [10]. При среднем периоде наблюдения 7,2 года медиана ВБП в общей группе составила 10,1 месяца, а медиана ОВ – 34,4 месяца. В рандомизированное исследование LMS-04 с 2017 г. по 2019 г. было набрано 150 пациентов с ЛМС (ЛМС матки – 67/150, ЛМС мягких тканей – 83/150). Большинство (90%) пациентов имели метастазы опухоли. Среднее время наблюдения составило 37 месяцев. Все больные были рандомизированы на две группы: группа контроля – доксорубицин 75 мг/м2 каждые 3 недели до 6 циклов суммарно, вторая группа – доксорубицин 60 мг/м2 + трабектедин 1,1 мг/м2 каждые 3 недели до 6 циклов, далее поддерживающая терапия трабектедином до 17 циклов. Согласно дизайну исследования, после 6 циклов для каждой группы возможно было хирургическое удаление резидуальной опухоли. Стратификация выполнялась на основе данных о локализации опухоли (ЛМС матки или мягких тканей). Из второй группы 74% пациентов получили по крайней мере 1 цикл трабектедина в качестве поддерживающей терапии. По результатам исследования отмечалось значительное улучшение медианы ВБП: 13,5 месяца во второй группе (95% ДИ 11,3-16,7) и 7,3 месяца в группе контроля (95% ДИ 6,2-8,3), скорректированный HR: 0,384 (0,27; 0,55) и p<0,0001. Общая частота ответов составила 13% в группе контроля и 38% во второй группе. Общий контроль над заболеванием (ПО + ЧО + СЗ) в группе контроля составил 79% и 92% во второй группе. После завершения 6 циклов лечения 8% из группы контроля и 19% из второй группы были выполнено хирургическое лечение. Медиана ОВ составила 24,1 месяца для группы контроля и 30,5 месяца для второй группы (HR 0,74; 95% ДИ 0,49-1,12). Частота нежелательных явлений (НЯ) ≥3 степени была больше во второй группе (81%), чем в первой (46%). НЯ в основном представлены гематологической токсичностью и тошнотой/рвотой. Таким образом, результаты подтвердили значительную эффективность комбинации доксорубицина и трабектедина в терапии первой линии распространенной ЛМС по сравнению с монотерапией доксорубицином. Такие результаты несомненно отразятся в клинических рекомендациях. Однако стоит обратить внимание на то, что стандартом терапии первой линии распространенных сарком в принципе является проведение двухкомпонентного режима при отсутствии противопоказаний. Покажет ли комбинация доксорубицина и трабектедина свою эффективность по сравнению с другими двухкомпонентными режимами химиотерапии – пока это остается вопросом для будущих исследований. В настоящее время ожидается официальная публикация полных данных для оценки результатов в подгруппах по локализациям заболевания.

И в последнем, но не менее важном, исследовании японских авторов изучена эффективность миладеметана (ингибитора MDM2) при крайне редкой интимальной саркоме [11]. Амплификация MDM2 (murine double minute 2) обнаруживается более чем в 70% случаев интимальных сарком. Предположительно, ингибирование MDM2 может показать клиническую эффективность в этой популяции пациентов. Это исследование было проведено в рамках общенационального большого реестра редких видов рака в Японии (проект MASTERKEY). С 2018 г. по 2021 г. в исследование II фазы набрано 11 случаев интимальной саркомы с амплификацией MDM2 и диким типом TP53. Пациенты получали 260 мг миладеметана внутрь три раза в день каждые 14 дней дважды в течение 28-дневного цикла до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Медиана наблюдения составила 8,2 месяца (IQR 4,4-18,6). Частота объективного ответа и частота контроля над заболеванием составили 20% (95% ДИ 2,5-55,6) и 50% (95% ДИ 18,7-81,3) соответственно. Стоит отметить агрессивность заболевания: медиана ВБП для интимальной саркомы при неэффективности химиотерапии, включающей антрациклины, стремительно падает с 7,7 до 3,2 месяца, а частота объективных ответов – с 38% до 8% [12]. Представленное исследование показывает, что ингибитор MDM2 может стать потенциальным вариантом лекарственного лечения для пациентов с интимальной саркомой. Однако до получения окончательных результатов исследования говорить об этом еще рано.

Ссылки:

  1. Debaudringhien M, et al. Hormonal contraception and pregnancy and risk of progression or relapse in desmoid-type fibromatosis (DF). ESMO 2021. 1522MO.
  2. Gounder MM, et al. Sorafenib for Advanced and Refractory Desmoid Tumors. N. Engl. J. Med. 2018; vol.379; № 25; pp.2417-2428.
  3. Bonvalot S, et al. Initial active surveillance strategy for patients with peripheral sporadic desmoids : A multicentre phase II observational trial. ESMO 2021. 1523МО.
  4. Mehdi B, et al. Patterns of care and outcomes of 64 CIC-rearranged sarcoma : A retrospective multicentre case-series within the French Sarcoma Group (FSG). ESMO 2021. 1524MO.
  5. Duffaud F, et al. Results of the randomized, placebo (PL)-controlled phase II study evaluating the efficacy and safety of regorafenib (REGO) in patients (pts) with relapsed advanced or metastatic chordoma, on behalf of the French Sarcoma Group (FSG) and Unicancer. ESMO 2021.LBA58. 2021.
  6. Duffaud F, et al. LBA68 Results of the randomized, placebo (PL)-controlled phase II study evaluating the efficacy and safety of regorafenib (REG) in patients (pts) with metastatic relapsed Ewing sarcoma (ES), on behalf of the French Sarcoma Group (FSG) and UNICANCER. Ann. Oncol. 2020; vol.31; p.S1199.
  7. Duffaud F, et al. Results of the randomized, placebo (PL)-controlled phase II study evaluating the efficacy and safety of regorafenib (REG) in patients (pts) with locally advanced (LA) or metastatic relapsed chondrosarcoma (CS), on behalf of the French Sarcoma Group (FSG). Ann. Oncol. 2019; vol.30; pp.v926-v927.
  8. Duffaud F, et al. Efficacy and safety of regorafenib in adult patients with metastatic osteosarcoma: a non-comparative, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 study. Lancet. Oncol. England. 2019; Vol.20; №1; pp.120-133.
  9. Pautier P, et al. LMS-04 study : A randomised , multicenter , phase III study comparing doxorubicin alone versus doxorubicin with trabectedin followed by trabectedin in non-progressive patients as first-line therapy , in patients with metastatic or unresectable leiomyosarc. ESMO 2021.LBA59. 2021.
  10. Pautier P, et al. A single-arm multicentre phase II trial of doxorubicin in combination with trabectedin in the first-line treatment for leiomyosarcoma with long-term follow-up and impact of cytoreductive surgery. ESMO Open. Elsevier Ltd. 2021; vol.6; №4; p.100209.
  11. Yonemori K, et al. A phase II biomarker-driven study evaluating the clinical efficacy of an MDM2 inhibitor, milademetan, in patients with intimal sarcoma, a disease with a high unmet need. Ann. Oncol. 2021; vol.30; p.v708.
  12. Frezza AM, et al. Systemic treatments in MDM2 positive intimal sarcoma: A multicentre experience with anthracycline, gemcitabine, and pazopanib within the World Sarcoma Network. Cancer. 2020; vol.126; №1; pp.98-104.