Новости онкологии

07.09.2021

Резолюция проведенного онкофорума
«Возможности поддерживающей терапии в солидной онкологии:
взгляд на нейтропению»

19-23 февраля 2021 г.

Кононенко И.Б., Авраменко И.В., Бабина К.Г., Гармарник Т.В., Лазаревич О.В., Леонов О.В., Мищенко А.А., Новикова О.Ю., Рыков И.В., Строкова М.А., Файрушина А.Н.

Нейтропения, индуцированная химиотерапией, относится к наиболее частому нежелательному явлению и в ряде случаев может быть причиной фебрильной нейтропении (ФН). Примерно у 80% больных ФН является причиной тяжелой инфекции. По данным Национального ракового регистра США, частота ФН составляет 19,4 случая на 1000 пациентов в год в онкологии солидных опухолей и 43,3 случая на 1000 пациентов в год в онкогематологии. Данные рандомизированных клинических исследований (РКИ) и клинической практики свидетельствуют о более высокой частоте развития ФН – до 117 случаев на 1000 пациентов [1,2].

Ключевая проблема состоит в том, что оценить актуальную статистику ФН в реальной клинической практике крайне трудно. Онкологи не всегда могут идентифицировать это нежелательное событие. По мнению участников форума, это осложнение часто случается на дому, особенно в случаях, когда пациент проживает в отдаленном от онкологической службы районе, и возникает, по некоторым данным, у 15-20% пациентов. Это именно те случаи, когда удается зафиксировать нежелательное явление. Но если учитывать, что к концу 2019 года на диспансерном учете в РФ состояло 3 928 338 пациентов, а частота ФН составила 15-20%, то в пересчете на абсолютные цифры это 589 251 – 785 668 человек [3].

Онкологи отметили, что чаще всего они узнают уже о факте госпитализации по причине развития ФН и, к сожалению, участковые терапевты не всегда имеют возможность и достаточный опыт оказания незамедлительной помощи. В таких случаях задержка с госпитализацией и назначением адекватной антибактериальной терапии может привести к летальному исходу (10-30% пациентов по оценкам участников форума).

Международные и российские клинические рекомендации предусматривают применение рекомбинантного человеческого гранулоцитарного колониестимулирующего фактора гранулоцитов (рчГ-КСФ) с целью профилактики ФН.

Участники форума отметили, что необходимо соблюдать приверженность клиническим рекомендациям и назначать первичную профилактику ФН при проведении:

  • химиотерапии с риском ФН >20% или с риском ФН 10-20% или менее 10%, но с наличием индивидуальных факторов риска;
  • дозоуплотненных режимов неоадъювантной или адъювантной химиотерапии [4,5].

Известно, что нейтропения 3-4 степени тяжести является причиной удлинения интервала между циклами химиотерапии и в ряде случаев приводит к редукции дозы цитостатиков [6]. В ретроспективном анализе данных 2015 года с участием 16233 пациентов, получавших 20 различных режимов неоадъювантной и/или адъювантной химиотерапии по 6 нозологическим группам, была проведена оценка зарегистрированных случаев удлинения интервалов между циклами, редукции доз препаратов и снижения относительной дозоинтенсивности (ОДИ) лечения. Частота случаев составила более 15%, а ОДИ лечения <85% наблюдалась у 19-45%, 67% и 79-82% пациентов с РМЖ, раком яичников (РЯ) и немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) соответственно. Снижение ОДИ чаще регистрировали у пожилых пациентов, пациентов с повышенным индексом массы тела и у больных с ограниченной повседневной активностью [7].

Принимая во внимание то, что нейтропения 3-4 степени тяжести является дополнительным фактором иммуносупрессии (и может увеличить риск вторичной инфекции), причиной снижения дозоинтенсивности режимов химиотерапии, направленных на излечение или достижение прогнозируемого хорошего эффекта, а также может негативно повлиять на непосредственные и отдаленные результаты лечения, участники форума обсудили группы пациентов и клинические ситуации, когда целесообразно рассматривать первичную профилактику препаратами рчГ-КСФ:

  • нео-/адъювантная химиотерапия раннего рака молочной железы;
  • адъювантная химиотерапия рака яичников;
  • химиотерапия ВПЧ-ассоциированного рака шейки матки, при котором исходно существует высокий риск миелосупрессии по причине репликации вируса в миелоидных клетках-предшественниках, нарушения костномозгового микроокружения, гипоксии костного мозга и снижения активности колониестимулирующих факторов [8,9];
  • химиотерапия мелкоклеточного рака легкого и сарком по причине высокой гематологической токсичности применяемых режимов и ограниченности лекарственных опций;
  • химиотерапия у пожилых пациентов, особенно с наличием сопутствующей патологии;
  • состояние после химиолучевой или лучевой терапии из-за сниженного ресурса костного мозга, что часто сопровождается не только тяжелой нейтропенией, но и панцитопенией;
  • паллиативная химиотерапия, проводимая с целью достижения быстрого симптоматического и/или клинического эффекта (герминогенные опухоли, саркомы, лимфопролиферативные заболевания, висцеральный «криз», потенциально резектабельные метастазы при опухолях желудочно-кишечного тракта и другие) [10-12].

В ходе форума были обсуждены причины низкой приверженности клиническим рекомендациям по профилактике ФН. Отсутствие препарата и/или условий для ежедневного введения Г-КСФ – наиболее частые причины. Оптимальным решением является применение пролонгированных форм Г-КСФ (однократно на цикл), которые демонстрируют более высокую эффективность и комфортную форму введения. Такой режим введения препаратов Г-КСФ надежно защищает пациента от развития неблагоприятных события, связанных с ФН при 2- или 3-недельных режимах химиотерапии.

Практически все участники форума отметили, что при возможности выбора препаратов для профилактики нейтропении, особенно в случаях прогнозируемого эффекта или продолжительного противоопухолевого лечения, они бы предпочли пролонгированную форму введения, т.е. применение пегилированных Г-КСФ. Дополнительным решающим фактором является отсутствие необходимости контроля общего анализа крови в интервале между циклами.

По мнению онкологов, в рутинной клинической практике по-прежнему остается высокой потребность в расширении доступности к этой форме препаратов.

Подводя итоги форума, доктора высказали следующие пожелания:

  1. Строгое соблюдение клинических рекомендаций по первичной профилактике ФН.
  2. Индивидуализировать первичную профилактику у пациентов с риском нейтропении 3-4 ст. с учетом прогноза заболевания.
  3. Повысить доступность и показания к применению пролонгированной формы препаратов класса Г-КСФ в рутинной клинической практике.
  4. Предоставлять пациентам четкие рекомендации и алгоритм действий в интервалах между циклами химиотерапии.

Список используемой литературы:

  1. Aapro M, Boccia R, Leonard R, Camps C, Campone M, Choquet S, Danova M, Glaspy J, Hus I, Link H, Sliwa T, Tesch H, Valero V. Refining the role of pegfilgrastim (a long-acting G-CSF) for prevention of chemotherapy-induced febrile neutropenia: consensus guidance recommendations. Support Care Cancer. 2017 Nov; 25(11): 3295-3304. doi: 10.1007/s00520-017-3842-1. Epub 2017 Aug 25. PMID: 28842778; PMCID: PMC5610660.
  2. Schelenz S, Giles D, Abdallah S. Epidemiology, management and economic impact of febrile neutropenia in oncology patients receiving routine care at a regional UK cancer centre. Ann Oncol. 2012 Jul; 23(7): 1889-93. doi: 10.1093/annonc/mdr520. Epub 2011 Nov 2. PMID: 22048152.
  3. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2019 году. 2020.
  4. Aapro MS, Bohlius J, Cameron DA, Dal Lago L, Donnelly JP, Kearney N, Lyman GH, Pettengell R, Tjan-Heijnen VC, Walewski J, Weber DC, Zielinski C; European Organisation for Research and Treatment of Cancer. 2010 update of EORTC guidelines for the use of granulocyte-colony stimulating factor to reduce the incidence of chemotherapy-induced febrile neutropenia in adult patients with lymphoproliferative disorders and solid tumours. Eur J Cancer. 2011 Jan; 47(1): 8-32. doi: 10.1016/j.ejca.2010.10.013. Epub 2010 Nov 20. PMID: 21095116.
  5. Wang L, Baser O, Kutikova L, Page JH, Barron R. The impact of primary prophylaxis with granulocyte colony-stimulating factors on febrile neutropenia during chemotherapy: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Support Care Cancer. 2015 Nov; 23(11): 3131-40. doi: 10.1007/s00520-015-2686-9. Epub 2015 Mar 29. PMID: 25821144; PMCID: PMC4584106.
  6. Kuderer NM, Dale DC, Crawford J, Cosler LE, Lyman GH. Mortality, morbidity, and cost associated with febrile neutropenia in adult cancer patients. Cancer. 2006 May 15; 106(10): 2258-66. doi: 10.1002/cncr.21847. PMID: 16575919.
  7. Denduluri N, Patt DA, Wang Y, Bhor M, Li X, Favret AM, Morrow PK, Barron RL, Asmar L, Saravanan S, Li Y, Garcia J, Lyman GH. Dose Delays, Dose Reductions, and Relative Dose Intensity in Patients With Cancer Who Received Adjuvant or Neoadjuvant Chemotherapy in Community Oncology Practices. J Natl Compr Canc Netw. 2015 Nov; 13(11): 1383-93. doi: 10.6004/jnccn.2015.0166. PMID: 26553767.
  8. Murphy M, Metcalfe P, Waters A, et al. Incidence and mechanism of neutropenia and thrombocytopenia in patients with human immunodeficiency virus infection. Br J Haematol. 1987; 66: 337-40.
  9. Shi X, Sims MD, Hanna MM, et al. Neutropenia during HIV infection: adverse consequences and remedies. Int Rev Immunol. 2014; 33: 511-36.
  10. Miyanaga N, Akaza H, Hattori K, Takeshima H, Koiso K. The importance of dose intensity in chemotherapy of advanced testicular cancer. Urol Int. 1995; 54(4): 220-5. doi: 10.1159/000282728. PMID: 7541924.
  11. Bronchud MH, Howell A, Crowther D, Hopwood P, Souza L, Dexter TM. The use of granulocyte colony-stimulating factor to increase the intensity of treatment with doxorubicin in patients with advanced breast and ovarian cancer. Br J Cancer. 1989; 60(1): 121-125. doi:10.1038/bjc.1989.234.
  12. Kasymjanova G, Kreisman H, Correa JA, Dajczman E, Small D. Does granulocyte colony-stimulating factor affect survival in patients with advanced non-small cell lung cancer? J Thorac Oncol. 2006 Jul; 1(6): 564-70. doi: 10.1016/s1556-0864(15)30360-9. PMID: 17409918.