Новости онкологии

06.09.2021

Метформин в лечении больных немелкоклеточным раком легкого

Метформин, препарат из группы бигуанидов, общедоступный, хорошо переносимый и недорогой, широко применяется в лечении сахарного диабета 2 типа. При этом многие исследователи изучали и его противоопухолевые свойства, и подобные работы проводились еще с конца 1970-х годов. Эпидемиологические исследования показали, что заболеваемость и смертность от злокачественных опухолей у больных сахарным диабетом, принимающих метформин, ниже, чем у тех, кто лечился другими препаратами [1]. Интерес к метформину возрос 5-7 лет назад, когда ряд исследований продемонстрировали преимущества добавления препарата в схемы лечения больных раком молочной железы. Были определены многие механизмы противоопухолевого действия метформина. Так, доказано, что центральным звеном является его способность активировать циклическую аденозин-монофосфатзависимую протеинкиназу, одного из главных ферментов регуляторов энергообеспечения и деления клеток. Это приводит к ингибированию активности M-TOR – центрального регулятора синтеза белка и клеточного роста. В связи с ингибированием M-TOR происходит снижение активности циклинзависимых киназ, bcl-2 и других белков и ферментов, вовлеченных в процесс деления опухолевых клеток. Препарат также может снижать повышенный уровень глюкозы, повышенное потребление глюкозы опухолевыми клетками и ослаблять известный эффект Варбурга, уменьшая уровень инсулина. Метформин способен подавлять активность ароматазы и уменьшать гиперэкспрессию онкопротеина HER2 [2]. Немало вопросов было и остается по применению метформина у онкологических больных. Способен ли препарат решать проблему лекарственной резистентности? Может ли он применяться при различных подтипах рака молочной железы? И главное: проявляет ли он эффективность в лечении больных со злокачественными опухолями других локализаций?

В августе 2021 года в журнале JAMA были опубликованы результаты сразу двух проспективных рандомизированных исследований II фазы по добавлению метформина к химиолучевой терапии местнораспространенного немелкоклеточного рака легкого – NRG-LU001 [3] и OCOG-ALMERA [4]. Основной вопрос, который ставили перед собой исследователи, был следующим: способен ли метформин, назначаемый во время ХЛТ и на этапе консолидации, улучшить результаты лечения больных НМРЛ, не страдающих сахарным диабетом?

Проблема оптимизации результатов ХЛТ у этой сложной категории больных уже долгое время занимает умы исследователей. В настоящее время появилась новая опция – консолидирующая иммунотерапия, которая становится стандартом терапии. Однако широкая доступность метода ограничена стоимостью лечения, поэтому поиск иных вариантов консолидирующей терапии оправдан.

Исследование NRG-LU001 проводилось в 2014-2016 годах и включало 170 больных с нерезектабельной III стадией НМРЛ, получавших радикальную ХЛТ (на основе схем с таксанами, у большинства (76%) – с применением технологии IMRT) на фоне метформина 2000 мг/сутки или без него. Из них 167 было доступно для анализа: 86 в группе метформина и 81 – в контрольной группе. Средний период наблюдения составил 27,7 месяца.

Выживаемость без прогрессирования (ВБП) за 1 год составила 60,4% в группе контроля против 51,3% в группе метформина (HR 1,15; 95% CI 0,77-1,73; P=0,24). Одногодичная выживаемость оказалась сопоставима и составила 80,2% в группе контроля и 80,8% у больных, получавших метформин. Не было отмечено существенных различий ни в частоте локорегиональных рецидивов, ни в частоте отдаленного метастазирования за 1 и 2 года. При этом, как и ожидалось, добавление метформина не сказалось на частоте побочных явлений. В целом данные исследования NRG-LU001 оказались просто разочаровывающими – в отличие от данных другого исследования, OCOG-ALMERA, продемонстрировавшего не схожие, а худшие результаты при добавлении метформина. Оно было остановлено по причине плохого набора больных: за период с 2014 по 2019 годы было набрано всего 54 пациента, 26 – в группе метформина (они получали препарат на фоне курса ХЛТ и в дальнейшем в течение года) и 28 – в контрольной группе. Негативные события (любые: локорегиональные рецидивы, отдаленные метастазы, смерть, отказ от продолжения запланированного лечения по разным причинам) в течение 1 года наблюдались гораздо чаще в экспериментальной группе (69,2% против 42,9%). Одногодичная ВБП составила 34,8% в группе метформина и 63,0% в контрольной (HR 2,42; 95% CI 1,14-5,10), а общая выживаемость оказалась почти вдвое хуже – 47,4% против 85,2% (HR 3,80; 95% CI 1,49-9,73). При этом у большего числа больных из исследуемой группы зарегистрированы побочные явления 3 степени и выше. Авторы сделали вывод, что метформин не должен применяться в комбинации с ХЛТ у больных местнораспространенным НМРЛ ввиду большей токсичности и худших результатов.

Попытка улучшить результаты ХЛТ у этой сложной категории больных с помощью метформина не удалась. Небольшое число пациентов в исследованиях не позволяет делать окончательные выводы – но маловероятно, что подобные исследования с метформином будут проводиться в дальнейшем у больных с этой локализацией опухоли. Эти работы оставили немало вопросов; к примеру, можно ли пациентам с НМРЛ и диабетом применять метформин на фоне проводимого химиолучевого лечения. В настоящее время немалое число исследований проводится для определения эффективности метформина в лечении первичных и метастатических опухолей разных локализаций, чаще всего – гормонально активных (рак молочной железы, рак простаты), результаты многих ожидаются в ближайшее время [5].

P.S. На недавно прошедшем конгрессе WCLC 2021 (World Conference on Lung Cancer) американскими авторами из University of Buffalo были представлены ретроспективные клинические данные и результаты исследований на животных, которые продемонстрировали, что метформин действительно способен улучшить результаты лечения больных раком легкого – но у тех, кто имеет избыточный вес или ожирение. Метформин снижал количество медиаторов иммуносупрессии в опухолевом микроокружении именно у этой категории пациентов. У мышей с индуцированными опухолями легких и при наличии избыточного веса рост опухоли был гораздо более стремительный, чем у особей с нормальным весом. Добавление метформина приводило к быстрому уменьшению опухолевого объема (у мышей без избыточного веса изменений не наблюдалось). Подобная находка может стать полезной в клинической практике, так как сопутствующее раку легких ожирение в последние годы становится большой проблемой.

Ссылки:

  1. Roshan МНК, Shing YK, Pace NP. Metformin as an adjuvant in breast cancer treatment. SAGE Open Med. 2019; 7: 2050312119865114.
  2. М.А. Осипов, Т.Ю. Семиглазова, П.В. Криворотько и др. Метформин в лечении рака молочной железы. Злокачественные опухоли 2017; 7(2): 76-82.
  3. Skinner H, Hu C, Tsakiridis T, et al. Addition of Metformin to Concurrent Chemoradiation in Patients With Locally Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: The NRG-LU001 Phase 2 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. Published online July 29, 2021. doi:10.1001/jamaoncol.2021.2318.
  4. Eze C, Belka C, Manapov F. Forging a Path for Metformin Use in Inoperable Locally Advanced Non-Small Cell Lung Cancer. JAMA Oncol. Published online July 29, 2021. doi:10.1001/jamaoncol.2021.2316.
  5. clinicaltrials.gov.

Комментарий эксперта

Семиглазова Татьяна Юрьевна Семиглазова Татьяна Юрьевна
Заведующая научным отделом инновационных методов терапевтической онкологии и реабилитации ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, профессор кафедры ГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И. Мечникова» Минздрава России, доктор медицинских наук, Санкт-Петербург

Наше будущее написано вчера…

Ларионов Леонид Федорович, основоположник отечественной химиотерапии, еще в 1937 году защитил докторскую диссертацию на тему «Эндокринные железы и рак», показав, что рак – это болезнь всего организма, причиной развития которой может быть нарушение функций эндокринной системы. Далее, начиная с 60-70-х годов, в лаборатории НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова под руководством профессора Дильмана В.М. получило развитие такое направление, как «метаболическая реабилитация». Были изучены и продолжаются изучаться различные лекарственные соединения, активно влияющие на гормонально-метаболические изменения организма, с целью не только снижения риска развития злокачественных новообразований, но и повышения эффективности лечения онкологических больных посредством устранения метаболического синдрома и ассоциированных с ним эндокринных нарушений: резистентности к инсулину, нарушенной толерантности к глюкозе, активации системы инсулиноподобных факторов роста, висцерального ожирения, включая глобальную проблему избыточного потребления углеводов и «эпидемию ожирения», и т.д. [1,2]. В.Ф. Семиглазов в 1988 году представил к защите докторскую диссертацию, обосновав закономерность образования патогенетических форм рака молочной железы в зависимости от патологических изменений организма человека – еще аргумент в копилку об учении о гормонозависимых опухолях.

Сегодня широкое распространение получило такое направление, как метаболомика. Интерес же к метформину за последние годы еще больше возрос, что связано с результатами опытов in vitro и in vivo, продемонстрировавших выраженную противоопухолевую активность метформина, хотя механизм его противоопухолевого действия по-прежнему малопонятен. Предполагается, что метформин, активируя аденозин-монофосфатзависимую протеинкиназу (ключевой фермент регуляции системы энергообеспечения клеток), опосредованно ингибирует активность mTOR (центральный регулятор синтеза белка и клеточного роста) и, наконец, снижая уровень глюкозы, повышает потребление глюкозы опухолевыми клетками, что приводит к снижению уровня инсулина, значимо влияя на систему инсулиноподобного фактора роста, еще одну потенциальную мишень.

Кроме того, метформин является геропротектором и входит в базу данных лекарственных препаратов Geroprotectors и DrugAge, содержащих сведения о более чем четырех сотнях низкомолекулярных соединений, испытанных почти в 2 тысячах экспериментов.

Данные эпидемиологических исследований все больше подтверждают превентивное влияние метформина на снижение заболеваемости злокачественными опухолями у пациентов с сахарным диабетом (СД), принимающих данный препарат. Опубликованные результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют о снижении на 17-20% риска заболеваемости РМЖ у больных сахарным диабетом (СД), получавших синтетический бигуанид метформин, и об увеличении показателей выживаемости при использовании метформина после радикального лечения больных РМЖ [3].

В крупном метаанализе, опубликованном в 2016 году [4], ретроспективно оценивались результаты радикального лечения пациентов (n=24178) с различными ЗНО, получавших метформин по поводу СД II типа и не получавших данный препарат. Применение метформина приводило к статистически значимому увеличению показателей БРВ (ОР 0,63; 95% ДИ 0,47-0,85) и ОВ (ОР 0,69; 95% ДИ 0,58-0,83) у пациентов с колоректальным раком. У больных ранним раком предстательной железы использование метформина также ассоциировалось с лучшими показателями как БРВ (ОР 0,83; 95% ДИ 0,69-1,00), так и ОВ (ОР 0,82; 95% ДИ 0,73-0,93). Наилучшие результаты БРВ с метформином были получены у пациентов, которые по поводу рака предстательной железы получили лучевую терапию с радикальной целью (ОР 0,45; 95% ДИ 0,29-0,70).

В рамках рандомизированного клинического исследования «Влияние мелатонина и метформина на эффективность неоадъювантной гормонотерапии торемифеном больных (n=62) эстроген-рецептор-позитивным РМЖ» [ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02506790] нами было показано, что добавление метформина (в дозе 850 мг два раза в день) к неоадъювантной гормонотерапии торемифеном на протяжении 4-х месяцев значимо подавляло пролиферативную активность опухоли – суррогатного маркера улучшения выживаемости у больных гормоночувствительным РМЖ без сахарного диабета в анамнезе. Снижение маркера Ki-67 наблюдалось в 4,2 раза чаще в группе комбинированной терапии метформина и торемифена по сравнению с только гормонотерапией торемифеном (95% ДИ 1,04-17,1; р=0,043). Также была выявлена значимая корреляция между динамикой снижения индекса Ki-67 в опухоли и индексом массы тела выше нормы (р=0,015). Важно отметить и данные о низком профиле токсичности и отсутствии гипогликемии у пациентов без СД при приеме метформина.

Несомненно, представляет интерес дальнейшее изучение в рамках рандомизированных проспективных исследований феномена «метаболической реабилитации» на фоне применения антидиабетических лекарственных соединений. Предполагается, что, влияя на клинико-метаболические обменные процессы, метформин будет индуцировать противоопухолевый ответ, по крайне мере, у части больных раком молочной железы, раком предстательной железы, колоректальным раком и ряда других онкологических больных с гормонально-метаболическими нарушениями. В перспективе – это профилактика гормонозависимых опухолей, основанная на сочетании современных комбинированных и прецизионных подходов, включая «drug-gene» взаимодействия. Не факт, что при всех локализациях опухолей метформин проявит противоопухолевые свойства, и данные два исследования по раку легкого тому свидетельство, но большее число подобных исследований однозначно предоставит нам больше ценной информации. Тот факт, что метформин участвует в проспективных исследованиях, уже является свидетельством существующего интереса к препарату.

Ссылки:

  1. Анисимов В.Н., Морозов В.Г., Хавинсон В.Х., Дильман В.М. Сопоставление противоопухолевой активности экстрактов эпифиза, гипоталамуса, мелатонина и сигетина у мышей с перевитым раком молочной железы. Вопр. онкологии. 1973; 10: 99-101.
  2. Berstein L. Metformin in obesity, cancer and aging: addressing controversies. Aging 2012; 4(5): 320-329.
  3. Анисимов В.Н., Попович И.Г., Егормин П.А. и др. Перспективы применения антидиабетических бигуанидов для профилактики и лечения рака: результаты доклинических исследований. Вопр. онкологии. 2016; 62(2): 234-245.
  4. Coyle C, Cafferty F, Vale C, Langley R. Metformin as an adjuvant treatment for cancer: a systematic review and meta-analysis. Ann. of Oncol. 2016; 27: 2184-2195.
  5. Semiglazova TY, Osipov M, Krivorotko P, et al. Neoadjuvant endocrine therapy in combination with melatonin and metformin in locally advanced breast cancer. Ann. of Oncol. 2019; 30(5): 99-103.