Новости онкологии

03.09.2021

Ниволумаб в первой линии терапии метастатического рака желудка: результаты исследования начинают реализовываться на практике

Казанцева Мария Александровна Казанцева Мария Александровна
Hadassah Medical Moscow, Сколково

Вилков Сергей Анатольевич Вилков Сергей Анатольевич
Hadassah Medical Moscow, Сколково

Тимофеев Илья Валерьевич Тимофеев Илья Валерьевич
Hadassah Medical Moscow, Сколково


Рак желудка занимает 6 место по заболеваемости и второе место по уровню смертности во всем мире, при этом лекарственная терапия рака желудка является актуальной проблемой современной онкологии [1]. До недавнего времени химиотерапия являлась основным методом системной терапии больных метастатическим раком желудка, медиана общей выживаемости (ОВ) составляла менее 1 года [2]. За последние несколько лет был достигнут значимый успех применения иммунотерапии в лечении солидных опухолей, включая рак желудка. Проведенные к настоящему времени рандомизированные исследования и исследования в реальной практике показали целесообразность назначения иммунотерапии ниволумабом в поздних линиях лечения распространенного рака желудка [3,4], что послужило основанием для изучения ингибиторов контрольных точек иммунного ответа в качестве первой линии терапии.

Так, в многоцентровом рандомизированном клиническом исследовании 3 фазы CHECKMATE-649 (NCT02872116) была оценена эффективность и переносимость ниволумаба в комбинации со стандартной химиотерапией в качестве первой линии терапии распространенного рака желудка [5]. В исследование был включен 1581 пациент, ранее не получавший терапию по поводу распространенного или метастатического рака желудка, желудочно-пищеводного перехода или аденокарциномы пищевода.

Пациенты случайным образом были рандомизированы в соотношении 1:1 в группу ниволумаба в комбинации с химиотерапией (ниволумаб в дозе 360 мг с CapeOX каждые 3 недели или ниволумаб в дозе 240 мг с FOLFOX каждые 2 недели, n=789) или в группу только химиотерапии (режимы CapeOX или FOLFOX, n=792).

Первичными конечными точками исследования были общая выживаемость (ОВ) и выживаемость без прогрессирования (ВБП) у пациентов с PD-L1 CPS ≥5, в то время как вторичной конечной точкой была ОВ у всех рандомизированных пациентов. Шестьдесят процентов больных имели PD-L1 CPS ≥5.

Медиана ОВ в группе пациентов, получавших ниволумаб в комбинации с химиотерапией, составляла 14,4 месяца у пациентов с PD-L1 CPS ≥5 в сравнении с 11,1 месяца в группе, получавшей только химиотерапию (отношение рисков (ОР) 0,71; 95% ДИ 0,61-0,83; P<0,0001). Кроме того, статистически значимое улучшение ОВ было также продемонстрировано для всех рандомизированных пациентов (n=1581) независимо от уровня CPS. Так, медиана общей выживаемости в группе пациентов, получавших иммунотерапию в комбинации с химиотерапией, по сравнению с группой только химиотерапии составила 13,8 месяца (95% ДИ 12,6-14,6) и 11,6 месяца (95% ДИ 10,9-12,5) соответственно (ОР=0,80; 95% ДИ 0,71-0,9; P=0,0002).

Медиана ВБП составила 7,7 месяца (95% ДИ 7,0-9,2) в группе ниволумаба и химиотерапии по сравнению с 6,0 месяца (95% ДИ 5,6-6,9) в группе только химиотерапии (ОР=0,68; 95% ДИ 0,58-0,79; p<0,0001).

Таким образом, назначение ниволумаба в комбинации с химиотерапией у пациентов с ранее нелеченым распространенным или метастатическим раком желудка, раком желудочно-пищеводного перехода или аденокарциномой пищевода в первой линии позволило снизить риск смерти на 29% у пациентов с экспрессией PD-L1 (CPS) ≥5 . Более того, ниволумаб в комбинации с химиотерапией также приводил к снижению риска прогрессирования заболевания или смерти на 32% по сравнению с одной химиотерапией (HR 0,68; 95% ДИ 0,56-0,81; P<0,0001).

Наиболее частыми нежелательными явлениями (частота ≥20%), наблюдаемыми у пациентов, получавших ниволумаб в сочетании с фторпиримидин- и платиносодержащей химиотерапией, были периферическая нейропатия, тошнота, усталость, диарея, рвота, снижение аппетита, боли в животе, запоры и боли в опорно-двигательном аппарате. Терапия ниволумабом также может сопровождаться иммуноопосредованными нежелательными явлениями, такими как пневмонит, колит и гепатит, а также эндокринопатии и нефрит.

Основываясь на результатах исследования CHECKMATE-649, в апреле 2021 года FDA одобрило ниволумаб в комбинации с фторпиримидин- и платиносодержащей химиотерапией в качестве первой линии терапии распространенного или метастатического рака желудка, рака желудочно-пищеводного перехода и аденокарциномы пищевода [4].

Рекомендуемые режимы лечения и дозы ниволумаба: 360 мг каждые 3 недели в сочетании с химиотерапией, содержащей фторпиримидин и платину, каждые 3 недели; 240 мг каждые 2 недели в сочетании с химиотерапией, содержащей фторпиримидин и платину, каждые 2 недели.

Результаты исследования суммированы в таблице.

  Ниволумаб + химиотерапия Плацебо + химиотерапия
Число пациентов789792
Число пациентов с CPS ≥560%61%
ВБП в общей группе пациентов, медиана7,7 мес.6,9 мес.
ВБП в группе пациентов с экспрессией PD-L1, медиана7,7 мес.6,0 мес.
ОВ в общей группе пациентов, медиана13,8 мес.11,6 мес.
ОВ в группе пациентов с экспрессией PD-L1, медиана14,4 мес.11,1 мес.
Частота объективных ответов58%46%
Частота полных ответов10%6%
Длительность ответа в общей группе пациентов, медиана8,5 мес.6,9 мес.

На основании этих результатов в Институте онкологии Хадасса Москва было принято решение об использовании в первой линии терапии метастатического HER2-негативного рака желудка иммунотерапии в комбинации с химиотерапией.

Клинический случай

Пациентка Б, 31 год.

С апреля 2020 года больную периодически беспокоили спастические боли в животе, вздутие. Пациентке проводилась симптоматическая терапия без эффекта. В связи с карантином по поводу COVID-19 дополнительное обследование выполнено не было.

В марте 2021 г. отмечено появление тошноты, рвоты съеденной пищей, по поводу чего больная госпитализирована в стационар с клиникой кишечной непроходимости. При дообследовании было выявлено образование в антральном отделе желудка с инвазией в печеночный изгиб ободочной кишки, анемия II ст. (HB 88 г/л). 13 марта 2021 было выполнено экстренное хирургическое лечение в объеме субтотальная дистальная резекция желудка, правосторонняя мезоколэктомия, лимфаденэктомия D3.

Гистологическое заключение: низкодифференцированная аденокарцинома привратника желудка, с диффузным характером роста, изъязвлением, лимфоваскулярной и венозной инвазией, распространяющаяся на стенку двенадцатиперстной кишки, прорастающая стенку желудка, врастающая в клетчатку большого сальника, желудочно-ободочную связку, в стенку толстой кишки. В 34 из 43 регионарных лимфатических узлов – метастазы карциномы, в 8 лимфатических узлах аортокавального промежутка и узлах вдоль верхней брыжеечной вены – метастаз карциномы.

При иммуногистохимическом исследовании отсутствует экспрессия HER-2 на опухолевых клетках. Микросателлитная нестабильность не обнаружена. Статус опухоли PD-L1 – отрицательный.

Таким образом, по результатам дообследования больной был установлен диагноз – рак желудка pT4bpN3bM1 с множественными метастазами в региональные и отдаленные лимфатические узлы.

По данным КТ органов грудной клетки, брюшной полости, малого таза (до начала химиотерапии): на уровне всей брюшины аорты парааортально, прекавально, аортокавально – конгломерат увеличенных лимфатических узлов. Прекавально – аваскулярное жидкостное образование, размерами до 40×28 мм. Аналогичное образование размерами до 25×25 мм выявлено в области серповидной связки печени. На уровне почечной артерий справа – шовный материал, сама почечная артерия не визуализируется. При контрастировании в правой почке множественные гиподенсивные аваскулярные участки плотностью вплоть до жидкостной. На уровне и кпереди верхней 1/3 левого мочеточника прослеживается поперечно направленная ветвь маточной вены с признаками супрастенотического расширения ЧЛС (чашечки – 9-10 мм, лоханка – 23 мм). Петли кишечника диффузно с горизонтальным уровнем содержимого – признаки пареза. В полости малого таза, межпетельно – минимальный выпот. Размеры печени увеличены до 207×100×134 мм. Селезенка увеличена до 100×53×73 мм. Матка смещена влево, при контрастировании определяются извитые сосуды маточного сплетения.

С апреля 2021 года начата химиотерапия в режиме FOLFOX (оксалиплатин 85 мг/м2 в/в + кальций фолианата 400 мг/м2 в/в + 5 – ФУ 400 мг/м2 в/в стр. + 2400 мг/м2 в/в 46-48 ч, цикл 14 дней). Принимая во внимание результаты рандомизированного клинического исследования 3 фазы CHECKMATE-649, возраст и состояние пациентки, начата иммунотерапия ниволумабом 240 мг внутривенно капельно каждые 14 дней в комбинации с химиотерапией в режиме FOLFOX. Нежелательные явления включали гиперкоагуляцию, анемию 1 ст. (по СТСАЕ v.5), лейкопению 1 ст., нейтропению 1-2 ст., тошноту 2 ст.

По данным контрольного обследования ПЭТ-КТ в августе 2021 года (после 7 циклов химиотерапии и иммунотерапии) – ПЭТ/КТ данных о наличии очагов/ткани с патологическим метаболизмом 18F-ФДГ, характерной для опухолевого процесса, не получено.

КТ исследование до начала лечения ниволумабом и химиотерапией и через 4 месяца

Рисунок. КТ исследование до начала лечения ниволумабом и химиотерапией и через 4 месяца.

При оценке безопасности совместного применения иммунотерапии и химиотерапии увеличения степени ранее выявленных и появления новых нежелательных явлений отмечено не было.

Таким образом, назначение ниволумаба в комбинации с химиотерапией у пациентов с ранее нелеченым распространенным или метастатическим раком желудка в первой линии терапии открывает новые возможности лечения, позволяет добиться ответа на терапию, снизить риск смерти и прогрессирования заболевания по сравнению с только химиотерапией, которая была стандартом на протяжении десятилетий.

Конфликт интересов

Авторы не имеют конфликта интересов, не получали вознаграждений за подготовку данной статьи. Назначение ниволумаба по незарегистрированному показанию проводилось в рамках федерального закона №160.

Источники:

  1. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021 May; 71(3): 209-249.
  2. Ilson DH. Advances in the treatment of gastric cancer: 2020-2021. Curr Opin Gastroenterol. 2021 Aug 26. doi: 10.1097/MOG.0000000000000776. Epub ahead of print. PMID: 34456227.
  3. Boku N, Satoh T, Ryu MH, et al. Nivolumab in previously treated advanced gastric cancer (ATTRACTION-2): 3-year update and outcome of treatment beyond progression with nivolumab. Gastric Cancer. 2021 Jul; 24(4): 946-958. doi: 10.1007/s10120-021-01173-w.
  4. Takahashi Y, Sunakawa Y, Inoue E, et al. Real-world effectiveness of nivolumab in advanced gastric cancer: the DELIVER trial (JACCRO GC-08). Gastric Cancer. 2021 Aug 24.
  5. Janjigian YY, Shitara K, Moehler M, et al. First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric, gastro-oesophageal junction, and oesophageal adenocarcinoma (CheckMate 649): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2021 Jul 3; 398(10294): 27-40.