02.09.2021
Рак пищевода и гастроэзофагеального соединения – одна из наиболее коварных злокачественных опухолей, требующая мультимодального подхода для большинства пациентов, подлежащих радикальному лечению. Неоадъювантная химиолучевая терапия с последующей радикальной операцией является стандартом на протяжении десятилетия и даже более, но рецидивы и отдаленное метастазирование опухолей пищевода по-прежнему остаются огромной проблемой. Поиск оптимальных схем лечения продолжается постоянно, и в недавнем выпуске Journal of Clinical Oncology были опубликованы результаты двух рандомизированных клинических исследований, авторы которых предложили два варианта оптимизации.
Голландские авторы исследования ARTDECO [1] пошли по логичному, но сложному и чаще всего неблагодарному для опухолей грудной клетки пути – эскалации дозы лучевой терапии. Немалое количество работ потерпело неудачу в попытке увеличить дозу лучевой терапии при облучении опухолей внутригрудных локализаций, но прогресс в технологиях лучевой терапии заставляет возвращаться к этой идее снова и снова. В исследование было включено 260 больных с нерезектабельным раком пищевода T2-4, N0-3, M0, которые получали радикальное химиолучевое лечение: лучевую терапию на первичную опухоль и региональные лимфоузлы на фоне химиотерапии (карбоплатин AUC2 + паклитаксел 50 мг/м2 1 раз в неделю на протяжении 6 недель). Пациенты были рандомизированы в 2 группы – низкодозной лучевой терапии (скорее, стандартной дозы – 50,4 Гр за 28 фракций по 1,8 Гр) и высокодозной (с эскалацией до 61,6 Гр). Набор больных продолжался с 2012 по 2018 годы, средний период наблюдения составил 50 месяцев.
Большинство пациентов имели плоскоклеточный рак (61%), остальные – аденокарциному (31%). Девяносто четыре процента больных смогли получить предписанную дозу лучевой терапии полностью, но только 85% получили хотя бы 5 курсов ХТ. Полученные отдаленные результаты ненамного различались в группах, без достижения статистической значимости: 3-летняя выживаемость без локального прогрессирования составила 70% в группе стандартной дозы лучевой терапии против 73% в высокодозной, причем для аденокарцином и плоскоклеточных опухолей различия также были минимальны (75% против 79% для плоскоклеточного рака, 61% против 61% для аденокарцином). При этом отмечена тенденция к улучшению показателей безрецидивной выживаемости за 3 года при повышении дозы облучения (53% против 59%), но, увы, разница была статистически незначимая (P=0,08). Однако токсичность 5 степени (означающая гибель пациента от осложнений проводимого лечения) была практически вдвое выше в группе эскалации дозы: 10% против 5%. Дежавю: исследование 20-летней давности RTOG 94-05 уже предпринимало попытку эскалации дозы до 64 Гр, но было остановлено раньше времени после промежуточного анализа по причине отсутствия разницы в показателях выживаемости и более высокой смертности на фоне лечения [2]. Спустя 20 лет еще одни авторы сделали вывод, что и сейчас, в эру современных технологий лучевой терапии, эскалация дозы при раке пищевода выглядит нецелесообразной.
Данные рандомизированного исследования 2 фазы CALGB 80803 (Alliance) впервые были представлены на конгрессе ASCO в 2018 году; сейчас авторы публикуют уже зрелые 5-летние результаты, вызвавшие немалый интерес ввиду вероятной перспективности подхода к лечению резектабельного рака пищевода [3]. Особенностью исследования является то, что авторы поставили задачу оценить эффективность выбранной схемы химиотерапии как компонента комплексного лечения с применением метода ПЭТ/КТ. Ранее вклад лекарственного компонента оценить было невозможно, так как на неоадъювантном этапе применялось одновременное химиолучевое лечение. Исследователи Alliance/CALGB 80803 постарались оценить роль метаболического ответа, определяемого по ПЭТ, для принятия решения о смене схемы для последующей одновременной химиолучевой терапии на неоадъювантном этапе с целью повышения частоты полных патоморфологических регрессий и улучшения отдаленных результатов.
Двести сорок один пациент с раком пищевода, подходящий для тримодального лечения, после первоначальной ПЭТ/КТ были рандомизированы в 2 группы индукционной химиотерапии (FOLFOX в 1, 15 и 29 дни или карбоплатин/паклитаксел еженедельно 4 введения), после чего была проведена повторная ПЭТ/КТ для оценки ответа на лечение (на 36-42 дни после начала терапии). Те больные, кто не ответил должным образом на индукционную терапию (метаболический ответ по ПЭТ составил менее 35% SUV от первоначального показателя), переходили на альтернативную схему химиотерапии совместно с лучевой терапией. Те, у кого уменьшение SUV составило 35% и более, продолжали лечение по прежней схеме на фоне облучения. Операция проводилась через 6 недель после окончания химиолучевой терапии.
Среди тех пациентов, кто минимально ответил на индукцию и перешел на альтернативную схему, полный патоморфологический регресс составил 18% после смены FOLFOX на CP и 20% после СР – FOLFOX. Полный регресс у тех, кто ответил на индукцию, оказался намного выше после применения схемы FOLFOX (40,3%), чем после СР (14,1%). За средний период наблюдения в 5,2 года медиана общей выживаемости составила 48,8 месяца для ответивших на индукцию и 27,4 месяца для тех, кому пришлось менять схему. При этом схема FOLFOX в качестве индукции выглядела более предпочтительно: медиана выживаемости для тех, кто имел хороший метаболический ответ по ПЭТ, достигнута не была, а 5-летняя общая выживаемость достигла весьма привлекательных цифр в 53%.
Данная схема является примером персонализированного подхода к лечению больных с одной из наиболее коварных опухолей – раком пищевода и гастроэзофагеального перехода, с индивидуальной оценкой эффективности индукционной терапии для принятия решения о выборе схемы для следующего важного этапа – химиолучевой терапии. Это позволило увеличить процент полных патоморфологических регрессий не только у ответивших на изначальное лечение, но и у тех, кому оказалась необходима смена схемы химиотерапии. Кроме того, эти данные продемонстрировали, что более интенсивная схема FOLFOX, вероятнее всего, имеет потенциальные клинические преимущества перед классической схемой CROSS (карбоплатин/паклитаксел + лучевая терапия), и будущие исследования призваны сравнить их эффективность.
Источники:
