Новости онкологии

02.09.2021

Поиск новых подходов к лечению рака пищевода

Рак пищевода и гастроэзофагеального соединения – одна из наиболее коварных злокачественных опухолей, требующая мультимодального подхода для большинства пациентов, подлежащих радикальному лечению. Неоадъювантная химиолучевая терапия с последующей радикальной операцией является стандартом на протяжении десятилетия и даже более, но рецидивы и отдаленное метастазирование опухолей пищевода по-прежнему остаются огромной проблемой. Поиск оптимальных схем лечения продолжается постоянно, и в недавнем выпуске Journal of Clinical Oncology были опубликованы результаты двух рандомизированных клинических исследований, авторы которых предложили два варианта оптимизации.

Голландские авторы исследования ARTDECO [1] пошли по логичному, но сложному и чаще всего неблагодарному для опухолей грудной клетки пути – эскалации дозы лучевой терапии. Немалое количество работ потерпело неудачу в попытке увеличить дозу лучевой терапии при облучении опухолей внутригрудных локализаций, но прогресс в технологиях лучевой терапии заставляет возвращаться к этой идее снова и снова. В исследование было включено 260 больных с нерезектабельным раком пищевода T2-4, N0-3, M0, которые получали радикальное химиолучевое лечение: лучевую терапию на первичную опухоль и региональные лимфоузлы на фоне химиотерапии (карбоплатин AUC2 + паклитаксел 50 мг/м2 1 раз в неделю на протяжении 6 недель). Пациенты были рандомизированы в 2 группы – низкодозной лучевой терапии (скорее, стандартной дозы – 50,4 Гр за 28 фракций по 1,8 Гр) и высокодозной (с эскалацией до 61,6 Гр). Набор больных продолжался с 2012 по 2018 годы, средний период наблюдения составил 50 месяцев.

Большинство пациентов имели плоскоклеточный рак (61%), остальные – аденокарциному (31%). Девяносто четыре процента больных смогли получить предписанную дозу лучевой терапии полностью, но только 85% получили хотя бы 5 курсов ХТ. Полученные отдаленные результаты ненамного различались в группах, без достижения статистической значимости: 3-летняя выживаемость без локального прогрессирования составила 70% в группе стандартной дозы лучевой терапии против 73% в высокодозной, причем для аденокарцином и плоскоклеточных опухолей различия также были минимальны (75% против 79% для плоскоклеточного рака, 61% против 61% для аденокарцином). При этом отмечена тенденция к улучшению показателей безрецидивной выживаемости за 3 года при повышении дозы облучения (53% против 59%), но, увы, разница была статистически незначимая (P=0,08). Однако токсичность 5 степени (означающая гибель пациента от осложнений проводимого лечения) была практически вдвое выше в группе эскалации дозы: 10% против 5%. Дежавю: исследование 20-летней давности RTOG 94-05 уже предпринимало попытку эскалации дозы до 64 Гр, но было остановлено раньше времени после промежуточного анализа по причине отсутствия разницы в показателях выживаемости и более высокой смертности на фоне лечения [2]. Спустя 20 лет еще одни авторы сделали вывод, что и сейчас, в эру современных технологий лучевой терапии, эскалация дозы при раке пищевода выглядит нецелесообразной.

Данные рандомизированного исследования 2 фазы CALGB 80803 (Alliance) впервые были представлены на конгрессе ASCO в 2018 году; сейчас авторы публикуют уже зрелые 5-летние результаты, вызвавшие немалый интерес ввиду вероятной перспективности подхода к лечению резектабельного рака пищевода [3]. Особенностью исследования является то, что авторы поставили задачу оценить эффективность выбранной схемы химиотерапии как компонента комплексного лечения с применением метода ПЭТ/КТ. Ранее вклад лекарственного компонента оценить было невозможно, так как на неоадъювантном этапе применялось одновременное химиолучевое лечение. Исследователи Alliance/CALGB 80803 постарались оценить роль метаболического ответа, определяемого по ПЭТ, для принятия решения о смене схемы для последующей одновременной химиолучевой терапии на неоадъювантном этапе с целью повышения частоты полных патоморфологических регрессий и улучшения отдаленных результатов.

Двести сорок один пациент с раком пищевода, подходящий для тримодального лечения, после первоначальной ПЭТ/КТ были рандомизированы в 2 группы индукционной химиотерапии (FOLFOX в 1, 15 и 29 дни или карбоплатин/паклитаксел еженедельно 4 введения), после чего была проведена повторная ПЭТ/КТ для оценки ответа на лечение (на 36-42 дни после начала терапии). Те больные, кто не ответил должным образом на индукционную терапию (метаболический ответ по ПЭТ составил менее 35% SUV от первоначального показателя), переходили на альтернативную схему химиотерапии совместно с лучевой терапией. Те, у кого уменьшение SUV составило 35% и более, продолжали лечение по прежней схеме на фоне облучения. Операция проводилась через 6 недель после окончания химиолучевой терапии.

Среди тех пациентов, кто минимально ответил на индукцию и перешел на альтернативную схему, полный патоморфологический регресс составил 18% после смены FOLFOX на CP и 20% после СР – FOLFOX. Полный регресс у тех, кто ответил на индукцию, оказался намного выше после применения схемы FOLFOX (40,3%), чем после СР (14,1%). За средний период наблюдения в 5,2 года медиана общей выживаемости составила 48,8 месяца для ответивших на индукцию и 27,4 месяца для тех, кому пришлось менять схему. При этом схема FOLFOX в качестве индукции выглядела более предпочтительно: медиана выживаемости для тех, кто имел хороший метаболический ответ по ПЭТ, достигнута не была, а 5-летняя общая выживаемость достигла весьма привлекательных цифр в 53%.

Данная схема является примером персонализированного подхода к лечению больных с одной из наиболее коварных опухолей – раком пищевода и гастроэзофагеального перехода, с индивидуальной оценкой эффективности индукционной терапии для принятия решения о выборе схемы для следующего важного этапа – химиолучевой терапии. Это позволило увеличить процент полных патоморфологических регрессий не только у ответивших на изначальное лечение, но и у тех, кому оказалась необходима смена схемы химиотерапии. Кроме того, эти данные продемонстрировали, что более интенсивная схема FOLFOX, вероятнее всего, имеет потенциальные клинические преимущества перед классической схемой CROSS (карбоплатин/паклитаксел + лучевая терапия), и будущие исследования призваны сравнить их эффективность.

Источники:

  1. Hulshof MCCM, et al. Randomized Study on Dose Escalation in Definitive Chemoradiation for Patients With Locally Advanced Esophageal Cancer (ARTDECO Study). Journal of Clinical Oncology 39, no. 25 (September 01, 2021), 2816-2824.
  2. Minsky BD, Pajak TF, Ginsberg RJ, Pisansky TM, Martenson J, Komaki R, Okawara G, Rosenthal SA, Kelsen DP. INT 0123 (Radiation Therapy Oncology Group 94-05) phase III trial of combined-modality therapy for esophageal cancer: high-dose versus standard-dose radiation therapy. J Clin Oncol. 2002 Mar 1; 20(5): 1167-74. doi: 10.1200/JCO.2002.20.5.1167. PMID: 11870157.
  3. Goodman KA, et al. Randomized Phase II Study of PET Response-Adapted Combined Modality Therapy for Esophageal Cancer: Mature Results of the CALGB 80803 (Alliance) Trial. Journal of Clinical Oncology 39, no. 25 (September 01, 2021), 2803-2815.