Новости онкологии

27.07.2021

Ленватиниб и пембролизумаб в лечении метастатического рака эндометрия: одобрение FDA

Румянцев Алексей Александрович
Заведующий отделением лекарственных методов лечения злокачественных опухолей №4 НИИ клинической онкологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, председатель Комитета молодых онкологов RUSSCOjr, член правления RUSSCO, кандидат медицинских наук, Москва

Рак эндометрия (РЭ) – одно из самых распространенных заболеваний женской репродуктивной системы. В течение длительного времени единственной доступной опцией для лечения диссеминированного РЭ была цитотоксическая химиотерапия, при этом результаты лечения для многих пациенток оставались крайне неудовлетворительными, особенно при прогрессировании заболевания после уже проведенной системной терапии. Эффективность большинства вариантом химиотерапии при рецидивах РЭ представляется неудовлетворительной (таблица 1). Создается впечатление, что наилучших результаты при рецидивах РЭ показывают режимы с паклитакселом, но скорее всего это связано с тем, что представленное исследование включало пациенток, не получавших паклитаксел в составе предшествующей терапии [1].

Таблица 1. Различные режимы терапии II линии для метастатического рака эндометрия и их эффективность.

* ВБП – выживаемость без прогрессирования, ОВ – общая выживаемость.

Как видно из таблицы, при любом из перечисленных вариантов лечения не удается достичь медианы общей выживаемости (ОВ) более 12 месяцев, что указывает на острую необходимость разработки более эффективных методов лечения для этой категории пациенток. Ранее, в марте 2019 года, в журнале Lancet Oncology были опубликованы результаты одногруппового исследования II фазы (n=53), продемонстрировавшие высокую противоопухолевую активности комбинации ленватиниба и пембролизумаба в лечении пациенток с рецидивами РЭ [6]. Объективный ответ был зарегистрирован у 21 (39,6%) пациентки, а медиана ВБП составила 7,4 мес. На основании этих результатов комбинация пембролизумаба и ленватиниба была одобрена для применения в ряде стран, включая Россию, а также зарегистрирована FDA по процедуре «ускоренного» одобрения.

21 июля 2021 года FDA подтвердило ранее принятое решение и одобрило применение комбинации ленвтиниба и пембролизумаба для лечения метастатического рака эндометрия у пациенток с отсутствием микросателлитной нестабильности (dMMR/MSI-h) с прогрессированием заболевания после ранее проведенной системной терапии. Решение FDA основано на результатах рандомизированного исследования III фазы Study 309/KEYNOTE-775, посвященного сравнению эффективности комбинации пембролизумаба и ленватиниба в лечении пациенток с различными гистотипами РЭ, ранее получивших ≥1 линии системной терапии [7].

Пациентки рандомизировались в группу пембролизумаба 200 мг 1 раз в 21 день в комбинации с ленватинибом 20 мг 1 раз в сутки ежедневно непрерывно длительно или в группу химиотерапии по выбору лечащего врача (доксорубицин 60 мг/м² каждые 21 день или паклитаксел 80 мг/м² еженедельно). Стратификация осуществлялась в соответствии с наличием или отсутствием dMMR/MSI-h, а при позитивном статусе – в соответствии с регионом происхождения пациентки, статусом по шкале ECOG и ранее проведенной лучевой терапией на область малого таза. Первичными конечными точками исследования были показатели ВБП и ОВ.

В исследование было включено 827 пациенток, медиана возраста составила 65 лет; 16% пациенток характеризовались dMMR/MSI-h. По результатам исследования медиана ВБП составила 7,2 мес. в группе пембролизумаба/ленватиниба по сравнению с 3,8 мес. в группе стандартной химиотерапии (ОР 0,56; 95% ДИ 0,47-0,66; p<0,0001), а медиана ОВ – 18,3 и 11,4 мес. соответственно (ОР 0,62; 95% ДИ 0,51-0,75; p<0,0001). Таким образом, на фоне применения исследуемой комбинации препаратов были достигнуты обе заявленные конечные точки и зафиксировано снижение относительного риска смерти пациенток на 38% по сравнению со стандартной терапией. В подгруппе pMMR/MSS пациенток (то есть без микросателлитной нестабильности) медиана ВБП составила 6,6 мес. в группе пембролизумаба/ленватиниба по сравнению с 3,8 мес. в группе химиотерапии (ОР 0,60; 95% ДИ 0,50-0,72; p<0,0001), а медиана ОВ – 17,4 и 12,0 мес. соответственно (ОР 0,68; 95% ДИ 0,56-0,84; p=0,0001). При проведении подгруппового анализа преимущества применения комбинации были выявлены во всех изученных подгруппах.

Применение комбинации ленватиниба и пембролизумаба сопровождалось повышением риска развития различных нежелательных явлений. Среди нежелательных явлений 3-4 степени в группе комбинированной терапии наиболее часто отмечалось развитие артериальной гипертензии (38% по сравнению с 2% в контрольной группе), снижение массы тела (10% vs 0%) и диарея (8% vs 2%). Это указывает на необходимость тщательного мониторинга состояния пациенток на фоне проводимой терапии ленватинибом/пембролизумабом.

Таким образом, результаты исследования KEYNOTE-775 закрепляют комбинацию пембролизумаба и ленватиниба в качестве нового стандарта терапии для пациенток с метастатическим РЭ, ранее получивших системную терапию.

Отдельно хотелось бы отметить следующие аспекты данного исследования:

• В исследование включались пациентки, ранее получившие системную терапию по поводу РЭ в любом клиническом контексте, то есть в качестве адъювантной терапии или по поводу метастатического опухолевого процесса. Таким образом, пациентки с прогрессированием РЭ после ранее проведенной адъювантной химиотерапии могут получать комбинацию пембролизумаба и ленватиниба в качестве первой линии системной терапии.
• Решение FDA одобряет применение комбинации только для пациенток без dMMR/MSI-h, хотя в исследование KEYNOTE-775 включались пациентки как с указанными биомаркерами, так и без них. Вероятно, это связано с двумя аспектами – малым количеством пациенток с dMMR/MSI-h в исследовании и с высокой эффективностью пембролизумаба при dMMR/MSI-h РЭ: по данным исследования KEYNOTE-158 частота объективного ответа в этой категории пациенток составила 57,1%, а медиана ВБП – 25,7 мес. [8]. По этой причине тестирование на предмет наличия dMMR/MSI-h должно проводиться всем пациенткам с диссеминированными формами заболевания при планировании системной терапии. Задача будущих исследований – уточнение роли комбинированной иммунотерапии в лечении данной категории пациенток.

Список литературы:

1. Lincoln S, Blessing JA, Lee RB, Rocereto TF. Activity of paclitaxel as second-line chemotherapy in endometrial carcinoma: a gynecologic oncology group study. Gynecol Oncol. 2003; 88(3): 277-281. doi:10.1016/S0090-8258(02)00068-9.
2. Garcia AA, Blessing JA, Nolte S, Mannel RS. A phase II evaluation of weekly docetaxel in the treatment of recurrent or persistent endometrial carcinoma: A study by the Gynecologic Oncology Group. Gynecol Oncol. 2008; 111(1): 22-26. doi:10.1016/j.ygyno.2008.06.013.
3. Muggia FM, Blessing JA, Sorosky J, Reid GC. Phase II Trial of the Pegylated Liposomal Doxorubicin in Previously Treated Metastatic Endometrial Cancer: A Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol. 2002; 20(9): 2360-2364. doi:10.1200/JCO.2002.08.171.
4. Tait DL, Blessing JA, Hoffman JS, Moore KN, Spirtos NM, Lachance JA, et al. A phase II study of gemcitabine (gemzar, LY188011) in the treatment of recurrent or persistent endometrial carcinoma: A gynecologic oncology group study. Gynecol Oncol. 2011; 121(1): 118-121. doi:10.1016/j.ygyno.2010.11.027.
5. Aghajanian C, Sill MW, Darcy KM, Greer B, McMeekin DS, Rose PG, et al. Phase II Trial of Bevacizumab in Recurrent or Persistent Endometrial Cancer: A Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol. 2011;29(16):2259-2265. doi:10.1200/JCO.2010.32.6397
6. Makker V, Rasco D, Vogelzang NJ, Brose MS, Cohn AL, Mier J, et al. Lenvatinib plus pembrolizumab in patients with advanced endometrial cancer: an interim analysis of a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2019; 20(5): 711-718. doi:10.1016/S1470-2045(19)30020-8.
7. Makker V, Colombo N, Herraez AC, Santin AD, Colomba E, Miller D. A multicenter, open-label, randomized, phase 3 study to compare the efficacy and safety of lenvatinib in combination with pembrolizumab vs treatment of physician’s choice in patients with advanced endometrial cancer: Study 309/KEYNOTE-775. SGO Annual Meeting 2021.
8. Marabelle A, Le DT, Ascierto PA, Di Giacomo AM, De Jesus-Acosta A, Delord J-P, et al. Efficacy of Pembrolizumab in Patients With Noncolorectal High Microsatellite Instability/Mismatch Repair-Deficient Cancer: Results From the Phase II KEYNOTE-158 Study. J Clin Oncol. 2020; 38(1): 1-10. doi:10.1200/JCO.19.02105.