26.07.2021
Hui Z, Men Y, Hu C, et al. Effect of Postoperative Radiotherapy for Patients With pIIIA-N2 Non–Small Cell Lung Cancer After Complete Resection and Adjuvant Chemotherapy: The Phase 3 PORT-C Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. Published online June 24, 2021.
To PORT or not to PORT? That is the question…
Стоит ли проводить послеоперационное облучение при IIIA pN2 НМРЛ? Это вопрос, на который уже несколько десятилетий самые авторитетные исследователи пытаются найти ответ. Еще в 1998 году Meta-analysis Trialists Group во главе с д-ром Stewart опубликовали в журнале The Lancet крупный метаанализ результатов послеоперационного облучения при НМРЛ: как при раннем раке, так и при местнораспространенных формах [1]. В этом исследовании были проанализированы результаты 9 рандомизированных исследований, включающих 2128 пациентов. Однозначно было доказано, что локализованные формы рака легкого после радикальных операций не нуждаются в адъювантном облучении. Более того, ранняя и поздняя токсичность от лучевой терапии в те времена заметно ухудшала не только качество жизни больных, но и в целом снижала общую выживаемость. Для pN2 и III стадии результаты были неоднозначные, вследствие чего авторы не рекомендовали облучение как стандарт лечения для этой категории больных. Стоит отметить, что набор пациентов велся с 1965 по 1995 гг., и применяемые техники 2D-терапии оставляли желать лучшего. Это дало повод для сомнений в результатах метаанализа и пищу для размышлений о новых проспективных исследованиях.
Со временем было доказано, что химиолучевая терапия при IIIA N3 стадии НМРЛ однозначно необходима [2-4]. И было также посеяно зерно сомнения, что современные техники облучения (3D-CRT, IMRT), вероятно, позволят улучшить результаты лечения и у больных с N2.
Когда мы говорим о результатах лечения рака легкого, важно понимать, что основные неудачи связаны не столько с локорегионарным контролем, сколько с отдаленным прогрессированием. Поэтому, начиная с середины 2000-х годов, в качестве адъювантного лечения было рекомендовано проведение 4 курсов системной полихимиотерапии.
А в 2007 году профессором Le Pechoux из Института Gustave Roussy было инициировано новое европейское проспективное исследование LungART [5], призванное ответить на вопрос, стоит ли игра свеч в случае pN2. Учитывая изменения, произошедшие как в качестве проведения лучевой терапии, так и на фоне позитивных эффектов от химиолучевой терапии при IIIA стадии НМРЛ, вновь был поставлен вопрос, стоит ли проводить послеоперационное облучение при pN2 и 4 курсах неоадъювантной химиотерапии. Более 500 пациентов были рандомизированы в группы послеоперационной лучевой терапии (PORT) и контроля с 2007 по 2018 гг. Медиана возраста больных составила 61 год. Преобладающей морфологической формой являлась аденокарцинома (73%). Лучевая терапия была реализована в дозе 54 Гр за 27-30 фракций. Конечными точками исследования стали ВБП (выживаемость без прогрессирования заболевания), а также токсичность, локальный контроль, общая выживаемость (ОВ) и прогностические факторы. Анализ результатов был проведен после достижения медианы наблюдения в 4,8 лет. ВБП в группе PORT составила 47,1% против 43,8% в группе контроля, без статистической значимости различий. Общая выживаемость была 66,5% в группе PORT против 68,5% в контроле, и также без значимых различий. А вот кардиопульмональная токсичность была многократно выше в группе PORT: 20% против 7,7% в контрольной группе. Обращает на себя внимание различие в медиане ВБП: 30,5 мес. в группе PORT против 22,8 мес. в контроле, хотя и здесь статистической значимости не было отмечено.
Таким образом, профессор Le Pechoux в своем пресс-релизе для ESMO в сентябре 2020 года отметила, что использование PORT, возможно, и имеет некоторые позитивные моменты (снижение риска рецидив в средостении на 50%) , но в настоящий момент никак не может быть рекомендовано как стандарт лечения в силу неубедительных различий в ВБП и ОВ, а главное – практически трехкратного роста кардиопульмональной токсичности.
Новым весомым аргументом «против» PORT стало недавно (июнь 2021 г.) вышедшее исследование 3-й фазы от китайских коллег, опубликованное в журнале JAMA Oncology [6]. За период с 2009 по 2017 год были рандомизированы 394 пациента с IIIA pN2 стадией НМРЛ: 202 больных вошли в группу PORT, 192 человека – в группу наблюдения. Лучевое лечение осуществлялось на 6 MeV линейных ускорителях с МЛК, в дозе 50 Гр за 25 фракций. В окончательный анализ вошли 364 больных (184 в группе PORT, 180 в группе контроля). Трехлетняя ВБП в группе PORT составила 40,5% против 32,7% в контрольной группе, при этом медиана выживаемости также была выше в группе PORT – 22,6 мес. против 18,6 мес. в контроле (HR 0,84; 95% CI 0,65-1,09; P=0,20). И вновь, несмотря на номинально превосходящие результаты в группе PORT, статической значимости они не возымели. Однако когда авторы проанализировали результаты лечения 310 больных, лечение и наблюдение за которыми велось в абсолютном соответствии с протоколом исследования, значимые различия в ВБП в пользу группы PORT все же были найдены (42,8% против 30,6%; HR 0,75; 95% CI 0,57-1,00; P=0,05). Выживаемость без локальных рецидивов ожидаемо и значимо была выше в исследуемой группе (71,9% против 58,4%; HR 0,56; 95% CI 0,39-0,80) (рис.1).
Рисунок 1. Показатели ВБП и ОВ по данным исследования Hui Z et al. [6].
Авторы лишь поверхностно рассматривают токсичность лучевого лечения, сообщая, что осложнений 4-5 степени, к счастью, отмечено не было. Всего у одного пациента был выявлен пневмонит 3 ст. В целом же частота реакций была выше в группе PORT (55 больных против 20 человек в контроле).
Особенно стоит отметить, что авторы провели фактически несколько статистических анализов, включая: 1) всю популяцию (mITT), 2) строгих приверженцев протокола (PP), 3) пролеченных «как есть» (AT). Ни один из аналитических подходов не продемонстрировал убедительного влияния PORT на общую выживаемость, хотя в группе PP было отмечено увеличение ВБП после проведения облучения (HR 0,75).
Среди факторов, которые затрудняют правильную интерпретацию данных, авторы отмечают именно невысокую степень приверженности лечению. Однако это частое явление, и мы все понимаем, что «идеальных» пациентов просто не существует и всегда могут быть отклонения от запланированного курса лечения. Мы живем в реальном мире, в котором достаточно большое количество непрогнозируемых интеракций, потенциально влияющих на исходы лечения, при этом это не всегда касается именно медицинской части. Поэтому очень важен выбор метода терапии, который будет полезен вне зависимости от строгости следования протоколу.
Компилируя полученные данные с результатами LungART, наши китайские коллеги во главе с д-ром Hui также делают вывод о том, что проведение послеоперационной лучевой терапии при IIIA pN2 стадии и полной резекции опухоли не улучшает результаты лечения в целом, хотя имеются и некоторые положительные моменты (например, локальный контроль, приемлемая токсичность и т.д.).
Глядя на абсолютные цифры в обоих этих исследованиях, без поправки на статистическую значимость, складывается впечатление, что при определенных условиях PORT все же может быть востребована. Возможно, стоит рассмотреть и добавление конкурентной химиотерапии, так как основной причиной неудач лечения было и остается отдаленное прогрессирование. Требуется поиск прогностических факторов и выделение конкретной группы больных, которым проведение послеоперационного облучения принесет максимальную пользу.
Ссылки:
После выхода в свет результатов исследования Lung ART на ESMO 2020 короткий опрос российских радиотерапевтов на сайте RUSSCO показал, что у части наших коллег никакие крупные проспективные исследования, никакие метаанализы не способны поколебать веру в необходимость проведения лучевой терапии после радикальной операции при раке легкого, даже в тех ситуациях, когда это противоречит существующим рекомендациям
(rosoncoweb.ru/news/oncology/2020/09/25/).
На самом деле утверждение «PORT показана всегда» не имеет ничего общего с реальностью, и это надо признать. Показано ли облучение всем пациентам с N2, как мы полагали некоторое время назад – скорее всего нет, это демонстрирует Lung ART. Явилось ли недавнее исследование китайских авторов еще одним подтверждением в пользу отказа от PORT – не столь очевидно, и сложно назвать исследование полностью негативным. Слишком явно расходятся кривые ВБП, хоть и без статистической достоверности, и кто знает, как бы они выглядели при большем периоде наблюдения и большем числе пациентов. Авторами показано, что PORT как локальный метод воздействия достигает своей цели: вносит вклад в локальный контроль, улучшает ВБП и выживаемость без локального прогрессирования (66,5% против 59,7% за 3 года), хоть это, увы, и не отражается на общей выживаемости. Но НМРЛ IIIA pN2 стадии – это та ситуация, где рассчитывать только на качественное локальное лечение не приходится, необходима адекватная и, скорее всего, более эффективная системная терапия. В любом случае, результаты исследования китайских авторов снова заставляют нас скрупулезно взвешивать все за и против при назначении PORT нашим пациентам и ожидать более четких рекомендаций от профессиональных сообществ в отношении того, кому же прежде всего показано послеоперационное облучение.
