Новости онкологии

19.07.2021

Ключевые новости ASCO 2021, посвященные меланоме

Утяшев Игорь Аглямович Утяшев Игорь Аглямович
Врач-онколог, кандидат медицинских наук,
лидер группы по меланоме, опухолям кожи и саркомам,
директор отдела клинических исследований
Института Онкологии Хадасса Москва,
Москва


C 4 по 8 июня 2021 года на прошедшем в формате онлайн ежегодном конгрессе Американской ассоциации клинических онкологов (ASCO) ведущие эксперты представили наиболее значимые достижения в лечении и профилактике меланомы. Краткий анонс ключевых докладов на ASCO 2021 по меланоме представлен в этом обзоре.


Адъювантная терапия меланомы кожи

Kenneth F. Grossmann и соавт. [1] представили финальные результаты рандомизированного исследования III фазы S1404 (NCT02506153, Abstract 9501) в ходе которого у пациентов с резецированной меланомой кожи высокого риска IIIA-IVC стадии (по классификации AJCC 7), ранее не получавших иммунотерапию, после выполнения радикального удаления опухоли назначали в течение 1 года либо пембролизумаб 200 мг (n=640), либо стандартную терапию по выбору исследователя. С учетом периода набора пациентов в это исследования (с декабря 2015 г. по октябрь 2017 г.) стандартом адъювантной терапии в то время были высокие дозы ипилимумаба (10 мг/кг, n=421) или высокие дозы интерферона-альфа 2b (ИФН-2b, n=146). В исследование были рандомизированы 1345 пациентов. 11% имели IIIA(N2), 49% – IIIB, 34% – IIIC и 6% – IV стадию заболевания по классификации AJCC7. При финальном анализе результатов исследования авторы обнаружили, что пациенты, получавшие пембролизумаб, имеют достоверно лучшие результаты безрецидивной выживаемости (БРВ) в сравнении с контрольной группой, в которую объединили пациентов, получавших высокие дозы ипилимумаба или высокие дозы ИФН-2b. Отношение рисков (ОР) прогрессирования заболевания составило 0,740 (99,6% ДИ 0,57-0,95) в пользу пембролизумаба. При этом между группой пембролизумаба и контрольной группой (ипилимумаб/ИФН-2b) не было выявлено статистически значимых отличий в общей выживаемости (ОВ) как в общей популяции рандомизированных пациентов, так и в подгруппе пациентов с экспрессией в опухоли PD-L1 >1%. При анализе нежелательных явлений профиль токсичности пембролизумаба был наиболее благоприятным.

Результаты исследования S1404 схожи с результатами исследования CheckMate 238, представленными Jeffrey Weber и соавт. [2] на ESMO 2020, в котором оценивали эффективность адъювантной иммунотерапии ниволумабом у пациентов с меланомой высокого риска IIIB/C и IV стадии (AJCC 2007) меланомы кожи после радикальной резекции в сравнении с адъювантной терапией высокими дозами ипилимумаба (10 мг/кг). Несмотря на статистически значимое различие в БРВ, ОР прогрессирования заболевания 0,71 (95% ДИ 0,60-0,86) в пользу ниволумаба, ОВ в группе пациентов, получавших ниволумаб, также была идентична группе пациентов, получавших ипилимумаб. Оба исследования свидетельствуют о существенном вкладе в общую выживаемость пациентов с меланомой кожи последующих режимов терапии, эффективных при метастазировании заболевания.


Терапия диссеминированной меланомы кожи

В этом году на ASCO 2021 были представлены обновленные данные двух крупных рандомизированных исследований III фазы по терапии метастатической МК.

Jedd D. Wolchok и соавт. [3] представили обновленные результаты 6,5-летнего наблюдения за пациентами, принимающими участие в исследовании CheckMate 067 (NCT01844505, Abstract 9506). Напомню, это легендарное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование 3 фазы, продемонстрировавшее стойкое увеличение ОВ и выживаемости без прогрессирования (ВБП) у ранее нелеченых пациентов с неоперабельной меланомой, получавших комбинацию ипилимумаба + ниволумаба (ипи+ниво), в сравнении с монотерапией ниволумабом (ниво) и монотерапией ипилимумабом (ипи). Ранее при 5-летнем анализе результатов исследования ОВ в группе ипи+ниво составила 52%, в группе ниво – 44%, а в группе ипи – 26%. При этом БРВ в группе ипи+ниво составила 36%, в группе ниво – 29%, а в группе ипи – 8%. При анализе 6,5-летних результатов наблюдения за пациентами медиана общей продолжительности жизни в группе ипи+ниво составила 72,1 месяца, в группе ниво – 36,9 месяца, а в группе ипи – 19,9 месяца. При этом БРВ в группе ипи+ниво составила 36%, в группе ниво – 29%, а в группе ипи – 8% (см. таблицу 1). Медиана времени от рандомизации в исследование CheckMate 067 до начала последующей системной терапии в группе ипи+ниво не достигнута (95% ДИ 59,6-НД), в группе ниво – 25,2 мес. (95% ДИ 16,0-43,2), а в группе ипи – 8,0 мес. (95% ДИ 6,5-8,7). Последующую системную терапию в группе ипи+ниво получили 36% пациентов, в группе ниво – 49%, а в группе ипи – 66% пациентов. Медиана времени без лечения, при анализе которой исключили пациентов, выбывших из наблюдения перед началом последующей системной терапии, составила: для группы ипи+ниво – 27,6 мес. (диапазон 0-83.0), для группы ниво – 2,3 мес. (диапазон 0,2-81,6), в группе ипи – 1,9 мес. (диапазон 0,1-81,9). Среди живых пациентов, за которыми продолжено наблюдение, доля никогда не получавших последующую системную терапию в группе ипи+ниво составила 81% (112/138), в группе ниво – 74% (84/114), а в группе ипи – 43% (27/63). Нежелательные явления (НЯ) 3/4 степени, связанные с проводимым лечением, в группе ипи+ниво наблюдали у 59% пациентов, в группе ниво – у 24%, а в группе ипи – у 28%. В сравнении с 5-летним анализом результатов исследования CheckMate 067, при 6,5-летнем анализе данных новых видов НЯ и новых случаев смерти, связанных с НЯ, не зафиксировано. Представленные на ASCO 2021 результаты 6,5-летнего наблюдения за участниками исследования CheckMate 067 на сегодняшний день являются самыми длительными среди всех опубликованных исследований III фазы по терапии метастатической меланомы с использованием комбинированной иммунотерапии ингибиторами контрольных точек или таргетной терапии.

Таблица 1

  NIVO + IPI
(N=314)
NIVO
(N=316)
IPI
(N=315)
Медиана ОВ: все пациенты, мес. (95% ДИ)72,1
(38,2-НД)
36,9
(28,2-НД)
19,9
(16,8-24,6)
6,5-летняя ОВ: все пациенты, % (95% ДИ)49
(44-55)
42
(37-42)
23
(19-28)
Мутация BRAF+57
(47-66)
43
(33-53)
25
(17-34)
Медиана продолжительности жизни без прогрессии: все пациенты, мес. (95% ДИ)11,5
(8,7-19,3)
6,9
(5,1-10,2)
2,9
(2,8-3,2)
6,5-летняя ВБП: все пациенты, % (95% ДИ)34
(29-40)
29
(23-34)
7
(4-11)
ЧОО по оценке исследователя, % (95% ДИ)58,3
(52,6-63,8)
44,9
(39,4-50,6)
19,0
(14,9-23,8)
Длительность ответа, мес. (95% ДИ)Не достигнута
(61,9-НД)
Не достигнута
(45,7-НД)
19,3
(8,8-47,4)

Reinhard Dummer и соавт. [4] представили обновленные результаты анализа 5-летней ОВ у пациентов, принимающих участие в рандомизированном исследовании III фазы COLUMBUS (NCT01909453, Abstract 9507). В этом исследовании оценивали эффективность терапии BRAF-позитивной метастатической меланомы кожи с использованием комбинации BRAF и MEK ингибиторов энкорафениба и биниметиниба (энко+бини). В контрольной группе пациенты получали либо монотерапию BRAF ингибитором вемурафенибом (вем), либо монотерапию BRAF ингибитором энкорафенибом (энко). В исследовании приняли участие 577 пациентов с неоперабельной меланомой, не получавшие ранее таргетную терапию BRAF/MEK ингибиторами. В исследование могли быть включены пациенты, спрогрессировавшие на иммунотерапии. Минимальный период наблюдения за пациентами составил 65,2 месяца. Медиана общей продолжительности жизни в группе энко+бини составила 33,6 мес. (95% ДИ 24,4-39,2), 5-летняя ОВ в группе энко+бини составила 34,7% (95% ДИ 28,0-41,5), при медиане наблюдения за пациентами в течение 70,4 мес. У пациентов с нормальным уровнем ЛДГ, получавших комбинацию энко+бини, 5-летняя ОВ составила 45,1% (95% ДИ 36,5-53,2). Медиана общей продолжительности жизни, 5-летняя ОВ у пациентов, получавших энко или вем, а также подгрупповой анализ этих показателей в зависимости от исходного уровня ЛДГ и количества пораженных метастазами органов представлены в таблице 2. 5-летняя выживаемость без прогрессии в группе энко+бини составила 22,9%, в группе энко – 19,3%, а в группе вем – 10,2%. ЧОО в группе энко+бини составила 64,1% (95% ДИ 56,8-70,8), в группе энко – 51,5% (95% ДИ 44,3-58,8), а в группе вем – 40,8% (95% ДИ 33,8-48,2). Медиана длительности ответа в группе энко+бини составила 18,6 мес., в группе энко – 15,5 мес., а в группе вем – 12,3 мес.

Таблица 2

  энко+бини энко вем
События/ пациенты (%) Медиана общей продолжи-
тельности жизни (95% ДИ), мес.*
5-летняя ОВ (95% ДИ) События/ пациенты (%) Медиана общей продолжи-
тельности жизни (95% ДИ), мес.*
5-летняя ОВ (95% ДИ) События/ пациенты (%) Медиана общей продолжи-
тельности жизни (95% ДИ), мес.*
5-летняя ОВ (95% ДИ)
Все пациенты131/192 (68,2)33,6
(24,4-39,2)
34,7%
(28,0-41,5)
117/194 (60,3)23,5
(19,6-33,6)
34,9%
(27,9-42,0)
145/191 (75,9)16,9
(14,0-24,5)
21,4%
(15,7-27,8)
Нормальный ЛДГ81/137 (59,1)51,7
(36,8-67,3)
45.1% (36,5-53,2)79/147 (53,7)35,3
(23,7-60,5)
41,8% (33,3-50,1)95/139 (68,3)24,5
(18,6-29,1)
28,4% (20,9-36,4)
Высокий ЛДГ50/55 (90,9)11,4
(9,0-17,4)
9,1%
(3,3-18,4)
38/47 (80,9)9,2
(7,0-16,2)
13,8% (5,6-25,6)50/52 (96,2)9,6
(8,5-11,5)
4,0%
(0,7-12,1)
>3 органов поражено метастазами35/42 (83,3)11.6
(9,1-20,8)
32/44 (72,7)15,7
(7,9-19,7)
39/45 (86,7)10,9
(8,6-15,7)

* Нестратифицированная регрессионная модель Кокса

Представленные 5-летние результаты ОВ пациентов, получавших комбинацию энко+бини в исследовании COLUMBUS (34,7%, 95% ДИ 28,0-41,5), очень схожи с результатами 5-летней ОВ пациентов, получавших комбинацию дабрафениба и траметиниба в объединенном исследовании COMBI-D/V (34%, 95% ДИ 30-38), представленными на конгрессе ASCO в 2019 году [5]. При этом следует признать, что 5-летняя ОВ пациентов с исходно повышенным уровнем ЛДГ, составившая в исследовании COLUMBUS 9,1% (95% ДИ 3,3-18,4), свидетельствует о невысокой эффективности комбинации энко+бини у пациентов с неблагоприятным прогнозом.


Первая линия терапии диссеминированной меланомы кожи

Alexander M. Eggermont и соавт. представили результаты оценки эффективности повторного назначения пембролизумаба у спрогрессировавших пациентов в двойном слепом исследование III фазы EORTC 1325/KEYNOTE-054 (NCT02362594, Abstract 9500). В первой части исследования пациенты с III стадией меланомы после радикального удаления пораженных метастазами лимфоузлов были рандомизированы 1:1 в две группы. Первая группа пациентов (n=514) получала в течение года в адъювантном режиме пембро, во второй группе пациенты получали плацебо (n=505). Ранее опубликованные результаты первой части исследования продемонстрировали улучшение безрецидивной выживаемости [6] (ОР 0,57; 98,4% ДИ 0,43-0,74; p<0,001) и выживаемости без отдаленных метастазов [7] (ОР 0,60; 95% ДИ 0,49-0,73; p<0,0001) в группе пациентов, получавших в адъювантном режиме пембро. Во второй части исследования спрогрессировавших пациентов (без метастазов в головной мозг и ECOG 0-2) из обеих групп (пембро и плацебо) расслепляли. В дальнейшем, если прогрессирование заболевания выявлено в срок, превышающий 6 месяцев после окончания адъювантной иммунотерапии пембро, пациентам могла быть повторно назначена терапия пембро (речеллендж). Пациенты, получавшие в первой части исследования в адъювантном режиме плацебо, при прогрессировании могли получать пембро (кроссовер). Продолжительность терапии пембро при диссеминированной меланоме не превышала двух лет либо до прогрессирования заболевания или непереносимой токсичности. При анализе базы данных исследования (срез данных от 16 октября 2020 г.) выявлено, что в первой части исследования в группе плацебо спрогрессировали 298 (59%) пациентов, из которых 155 пациентов перешли во вторую часть исследования и получили пембро (кроссовер). Среди пациентов, получивших в первой части исследования в адъювантном режиме пембролизумаб, 12-месячный цикл терапии закончили 297 пациентов (58%). Из них у 47 пациентов прогрессирование заболевания было выявлено в срок, превышающий 6 месяцев после окончания адъювантной иммунотерапии пембро в первой части исследования. Повторную терапию пембролизумабом (речеллендж) провели 20 пациентам из 47. Среди 175 пациентов, которым была начата терапия пембро во второй части исследования (155 кроссовер и 20 речеллендж), 160 пациентов завершили лечение пембролизумабом: 24 пациента полностью закончили 2-летний курс, у 88 пациентов развилось прогрессирование заболевания, у 20 развилась токсичность, 21 пациенту лечение было прекращено по решению исследователей и 7 пациентов завершили терапию по другим причинам. 15 пациентов продолжали терапию пембролизумабом на момент анализа данных. В таблице 3 представлены характеристики пациентов и результаты лечения во второй части исследования. Среднее количество доз пембро в группе кроссовер составило 12, а в группе речеллендж 5,5. Медиана времени наблюдения за пациентами в группе кроссовер составило 41 мес., а в группе речеллендж 19 мес.

Таблица 3

  Кроссовер (n=155) Речеллендж (n=20)
Стадия на момент включения во вторую часть исследования, n
   III-резецированная507
   III/IV-объединенные10513
   IV-неоперабельная839
   IIIC-неоперабельная10
   IV-резецированная124
Количество рецидивов во второй части исследования, n10312
Медиана продолжительности жизни без прогрессии (95% ДИ), мес.8,5 (5,7-15,2)4,1 (2,6-НД)
3-летняя выживаемость без прогрессии (95% ДИ), %32 (25-40)НД

В группе всех пациентов кроссовер (n=155) 3-летняя выживаемость без прогрессии составила 32,2%, медиана продолжительности жизни без прогрессирования составила 8,5 мес. (95% ДИ 6-15). Медиана времени от начала терапии пембро до прогрессирования заболевания во второй части исследования у спрогрессировавших пациентов с резецированной III-стадией меланомы составила 14 месяцев (95% ДИ 5-27), а у пациентов с неоперабельной III/IV стадией заболевания медиана составила 8 месяцев (95% ДИ 5-15).

В группе пациентов кроссовер с IV стадией, у которых было возможно проанализировать ответ на лечение (n=80), ЧОО достигла 39% (у 14 пациентов [18%] полный ответ, у 17 пациентов [21%] частичный ответ). 2-летняя выживаемость без прогрессии с момента достижения объективного ответа у этих пациентов составила 69% (95% ДИ 48-83). 3-летняя выживаемость без прогрессии составила 31%, а медиана продолжительности жизни без прогрессии составила 6,1 мес. (95% ДИ 4-15).

В группе пациентов речеллендж, у которых было возможно проанализировать ответ на лечение (n=9), ЧОО была ниже и достигла только 11% (у 1 пациента [11%] достигнут ПО, у 3 пациентов – СЗ и у 5 пациентов – прогрессирование заболевания). 1-летняя выживаемость без прогрессирования среди всех пациентов в группе речеллендж (n=20) составила 40%, при этом медиана продолжительности жизни без прогрессии составила 4,1 месяца (95% ДИ 2,6-НД).

При планировании исследования EORTC 1325/KEYNOTE-054 авторы пытались оценить влияние адъювантной иммунотерапии анти-PD1 моноклональным антителом (мАТ) на общую выживаемость. Вопрос, на который должно было ответить это исследование, состоял в том, нужно ли лечить пациента с прооперированной III стадией меланомы сразу или лечение следует проводить только в случае дальнейшего прогрессирования заболевания, поскольку появление высокоэффективных методов терапии метастатической меланомы нивелирует эффект адъювантной терапии, выравнивая кривые ОВ. Для этого в дизайне исследования и была добавлена группа кроссовер. Возможность кроссовер предоставляет пациенту, получавшему в первой части исследования плацебо, доступ к исследуемому препарату в случае прогрессирования.

Эффективность монотерапии пембро в группе кроссовер оказалась очень схожа с эффективностью первой линии анти-PD1 мАТ в исследованиях KEYNOTE-006 [8], CheckMate 067 [9] (группа пембро). При этом важно отметить, что среди пациентов в группе кроссовер доля пациентов с запущенными подстадиями метастатической меланомы (M1c/d) была существенно меньше, чем в исследованиях KEYNOTE-006 и CheckMate 067 (группа пембро).

Анализ результатов повторного назначения пембролизумаба (речеллендж) в исследовании EORTC 1325/KEYNOTE-054 показал низкую эффективность такого подхода. Хотя ранее в исследованиях KEYNOTE-001 [10], KEYNOTE-006 [8], Jansen, Y и соавт. [11], Betof Warner, A и соавт. [12] эффективность речелленжда была выше.

Данные по ОВ пока недоступны, однако уже сейчас известно, что только половина из спрогрессировавших пациентов, получавших в первой части исследования плацебо, во второй части исследования перешла в группу кроссовер. Неясно, какое лечение получали остальные. Ответы на эти вопросы мы получим в ближайшие годы.

Evan J. Lipson и соавт. представили первые результаты международного рандомизированного двойного слепого клинического исследования II/III фазы RELATIVITY-047 (CA224-047), в котором изучали эффективность комбинации релатлимаба (рела) с ниволумабом (ниво) с фиксированной дозой обоих препаратов в сравнении с монотерапией ниволумабом в первой линии терапии метастатической меланомы (NCT03470922, Abstract 9503) [13].

Релатлимаб представляет собой человеческое IgG4 LAG-3-блокирующее мАТ. Лимфоцит-активирующий ген 3 (LAG-3) регулирует один из внутриклеточных сигнальных путей контроля иммунного надзора, который ингибирует активность T-лимфоцитов. LAG-3-зависимый сигнальный путь активирован при многих злокачественных опухолях, включая меланому. Блокирование LAG-3 восстанавливает эффекторную функцию истощенных Т-лимфоцитов. Комбинация релатлимаба и ниволумаба (рела+ниво) обладает синергизмом и способна усиливать противоопухолевый иммунный ответ. В исследовании RELATIVITY-047 принимали участие пациенты, не получавшие ранее лечения по поводу диссеминированной меланомы (n=714). Пациенты были рандомизированы 1:1 в две группы. В экспериментальной группе (n=355) пациенты получали каждые 4 недели комбинацию с фиксированной дозой, состоящую из релатлимаба в дозе 160 мг и ниволумаба в дозе 480 мг. В контрольной группе (n=359) пациенты получали каждые 4 недели монотерапию ниволумабом в дозе 480 мг. В обеих группах пациенты были хорошо сбалансированы по демографическим и прогностическим факторам. Стратификацию проводили по экспрессии LAG-3, экспрессии PD-L1, статусу BRAF-мутации и М-подстадии заболевания по классификации AJCC (8-й пересмотр). Первичной целью исследования был анализ выживаемости без прогрессии (ВБП) по RECIST v.1.1, который проводила заслепленная независимая центральная комиссия. Вторичными целями исследования были анализ общей выживаемости (ОВ) и частоты объективного ответа (ЧОО). Дополнительно в исследовании оценивали ВБП и безопасность в заранее определенных подгруппах. Медиана наблюдения за пациентами составила 13,2 мес. Медиана продолжительности жизни без прогрессии в группе рела+ниво составила 10,1 мес. (95% ДИ 6,4-15,7). Медиана продолжительности жизни без прогрессии в группе ниво составила 4,6 мес. (95% ДИ 3,4-5,6) ОР прогрессирования составило 0,75 (95% ДИ 0,6-0,9; P=0,0055) в пользу комбинации рела+ниво. 1-летняя ВБП в группе рела+ниво составила 47,7% (95% ДИ 41,8-53,2), а в группе ниво – 36,0% (95% ДИ 30,5-41,6). У пациентов, получивших комбинацию рела+ниво, ВБП во всех заранее определенных подгруппах была выше. Таким образом, применение комбинации рела+ниво в первой линии терапии диссеминированной меланомы имеет статистически значимое преимущество в ВБП над монотерапией ниволумабом. Частота нежелательных явлений, обусловленных проводимой терапией, 3/4 степени была выше в группе комбинированной терапии рела+ниво и составила 18,9%, а в группе ниво – 9,7%. В группе рела+ниво было зафиксировано 3 случая летальных исходов, обусловленных проводимым лечением, а в группе ниво – 2 случая. Частота прекращения лечения из-за связанных с терапией нежелательных явлений любой степени в группе рела+ниво составила 14,6%, а в группе ниво – 6,7%.

Исследование RELATIVITY-047 является первым клиническим исследованием III фазы, продемонстрировавшим клинически значимое преимущество двойной блокады LAG-3 и PD-1 сигнальных путей с помощью комбинации рела+ниво с фиксированной дозой обоих препаратов. Комбинация рела+ниво хорошо переносится пациентами и имеет управляемый профиль токсичности, непредвиденных побочных эффектов у пациентов, получивших рела+ниво, не выявлено. Поскольку первичная цель исследования была достигнута, мы с нетерпением ожидаем результатов анализа ОВ и ЧОО.


Лечение пациентов с диссеминированной меланомой, резистентных к анти-PD-1/анти- PD-L1 ингибиторам

Ana Maria Arance и соавт. представили обновленные результаты исследования LEAP-004 (NCT03776136, Abstract 9504) [14]. В этом клиническом исследовании принимали участие пациенты с диссеминированной меланомой после подтвержденной по iRECIST прогрессии на терапии анти-PD-1/анти-PD-L1 ингибиторами в монорежиме или в комбинации с анти-CTLA4 мАТ в течение 12 недель от последнего введения ингибиторов контрольных точек. При этом пациент должен был получить не менее двух курсов иммунотерапии. Пациенты получали ленватиниб (ленва) в дозе 20 мг внутрь ежедневно + пембролизумаб (пембро) 200 мг в/в каждые 3 недели. Всего было запланировано не более 35 введений пембролизумаба. Лечение проводили до прогрессирования или непереносимой токсичности. Первичной целью исследования был анализ ЧОО по RECIST 1.1, проводимый заслепленной независимой центральной комиссией. Вторичными целями исследования были продолжительность жизни без прогрессии и длительность ответа по RECIST 1.1, проводимые заслепленной независимой центральной комиссией, анализ ОВ и безопасности терапии. Опубликованные ранее результаты этого открытого одногруппового исследования II фазы свидетельствовали об эффективности и управляемом профиле токсичности комбинации ленватиниба (ленва) и пембролизумаба (пембро) у этой группы пациентов [15]. ЧОО составила 21,4%, медиана длительности ответа 6,3 мес. ЧОО у пациентов, спрогрессировавших на предшествующей комбинированной терапии анти-PD-1 + анти-CTLA-4, составила 31%. На ASCO 2021 были представлены обновленные результаты анализа ЧОО для отдельных подгрупп пациентов. Всего в исследование было включено 103 пациента. Средний возраст пациентов составил 63 года. У 68% была выявлена M1c/M1d подстадия заболевания. У 55,3% пациентов выявлено однократное повышение уровня ЛДГ относительно верхней границы нормы (ВГН) (у 20,4% – более чем 2-кратное повышение ЛДГ относительно ВГН). 58,3% пациентов получили >2 линий предшествующей терапии, 94,2% пациентов получали терапию по поводу диссеминированной меланомы, 32% пациентов ранее получали BRAF ± MEK ингибиторы. При медиане наблюдения 15,3 месяца (в диапазоне 12,1-19,0 мес.) на момент анализа результатов 17,5% пациентов продолжают получать исследуемую терапию.

ЧОО по оценке заслепленной независимой центральной комиссии осталась на уровне 21,4% (95% ДИ 13,9-30,5), при этом частота полных ответов возросла с 2 до 3. Частота контроля над заболеванием достигла 66%. Медиана длительности ответа достигла 8,2 месяца, а 9-месячная длительность ответа, рассчитанная по методу Каплан-Майер, составила 37,2%.

ЧОО у пациентов, прогрессирующих на ранее проведенной комбинированной иммунотерапии анти-PD-1 + анти-CTLA-4 (n=30), составила 33,3. ЧОО у пациентов, получавших анти-PD-1/анти-PD-L1 мАТ только в адъювантном режиме (n=11), составила 18,2%. ЧОО у пациентов с первичной резистентностью (т.е. имевших наилучший ответ на лечение в виде стабилизации или прогрессирования заболевания на фоне иммунотерапии анти-PD-1/анти-PD-L1 мАТ по поводу диссеминированной формы заболевания) (n=62) составила 22,6%. ЧОО у пациентов с вторичной резистентностью (т.е. когда после полного или частичного ответа на предшествующую иммунотерапию анти-PD-1/анти-PD-L1 мАТ по поводу диссеминированной формы заболевания у пациента было зафиксировано прогрессирование заболевания) (n=22) составила 22,7%.

В общей популяции пациентов медиана продолжительности жизни без прогрессии составила 4,2 мес. (95% ДИ 3,8-7,1), а медиана общей продолжительности жизни – 14,0 мес. (95% ДИ 10,8-НД). 1-летняя ВБП – 17,8%, 1-летняя ОВ – 54,5%, соответственно.

У 96,1% пациентов наблюдали НЯ любой степени, связанные с лечением, из них у 45,6% пациентов наблюдали НЯ 3-4 степени, у 1% пациентов – 5 степени (тромбоцитопения). У 7,8% пациентов из-за НЯ, связанных с лечением, пришлось отменить терапию ленва и/или пембро. У 56,3% пациентов НЯ, связанные с лечением, привели к снижению дозы ленва.

Комбинация ленва+пембро обладает клинически значимой эффективностью и способна вызывать стойкие ответы у пациентов с диссеминированной меланомой, спрогрессировавших на предшествующей терапии анти-PD-1/анти-PD-L1 мАТ, а также на комбинации анти-PD-1 + анти-CTLA-4 мАТ независимо от первичной или приобретенной резистентности к иммунотерапии анти-PD-1/анти-PD-L1 мАТ. При этом профиль безопасности комбинации ленва+пембро в исследовании LEAP-004 соответствовал результатам предыдущих исследований этой комбинации препаратов, новых НЯ выявлено не было.


Лифилюцел – новое направление в лечении метастатической меланомы, рефрактерной к иммунотерапии

Джеймс Ларкин и соавт. представили результаты открытого многоцентрового исследования II фазы C-144-01 (NCT02360579, Abstract 9505) [16], в котором оценивали эффективность и безопасность клеточного препарата лифилюцел у пациентов с метастатической меланомой, спрогрессировавших на иммунотерапии анти-PD-1 мАТ и таргетной терапии (ТТ) BRAFi ± MEKi (в случае BRAF V600 позитивной меланомы). Lifileucel (LN-144) – это клеточный препарат из аутологичных криоконсервированных лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль (TIL), уже продемонстрировавший ранее свою эффективность у пациентов с метастатической меланомой, рефрактерной к иммунотерапии и ТТ [17]. На ASCO 2021 были представлены обновленные (срез данных 14 декабря 2020 г.) результаты 28-месячного наблюдения за пациентами в когорте 2 (n=66), а также анализ эффективности адоптивной TIL-терапии лифилюцелом в зависимости от ответа и продолжительности ранее проводимой иммунотерапии анти-PD-1 мАТ. Для производства лифилюцела в исследовательских центрах у пациента проводили резекцию опухоли, далее образцы отправляли в централизованную GMP-сертифицированную лабораторию для получения аутологичных TIL. Весь процесс производства лифилюцела занимал 22 дня. Перед введением лифилюцела пациенту в течение недели проводили немиелоаблативную лимфодеплецию с использованием комбинации циклофосфамида (2 дня) и флударабина (5 дней). Далее пациенту однократно вводили лифилюцел и до 6 доз интерлейкина 2 (ИЛ-2). ЧОО оценивали по критериям RECIST 1.1.

Исходные характеристики пациентов: среднее количество предшествующих линий терапии у пациентов, принимавших участие в исследовании, составило 3,3. Перед включением в исследование 100% пациентов получали анти-PD-1 мАТ; 80% – анти-CTLA-4 мАТ; 23% – BRAFi/MEKi. Пациенты исходно имели большой объем опухолевого поражения – в среднем суммарный размер таргетных очагов составлял 106 мм. У 42% пациентов было выявлено метастатическое поражение печени и головного мозга. 40,9% пациентов имели повышенный уровень ЛДГ. ЧОО по оценке исследователя составила 36,4% (3 ПО, еще один ПО был зафиксирован на 24 месяце наблюдения, 21 ЧО). Средняя продолжительность ответа не была достигнута при медиане периода наблюдения 28 месяцев (диапазон 2,2-35,2 мес.). У пациентов, ответивших на лечение, среднее количество ранее проведенных линий анти-PD-1 иммунотерапии составило 1,5 (диапазон 1-4), а средняя кумулятивная продолжительность предшествующих линий анти-PD-1 иммунотерапии составила 4,4 мес. (диапазон 1,4-22,5 мес.). В таблице 4 представлены данные, свидетельствующие о значимом увеличении продолжительности ответа на TIL-терапию у пациентов с первичной резистентностью к предшествующей иммунотерапии анти-PD-1 мАТ и более короткой продолжительностью предшествующей иммунотерапии анти-PD-1 мАТ. При более длительном наблюдении за участниками исследования C-144-01 новых видов нежелательных явлений не выявлено.

Таблица 4. Однофакторный регрессионный анализ длительности ответа по Коксу.

  Пациенты, ответившие на терапию, в когорте 2 (n=24)
ОР (95% ДИ) Номинальное значение p
Первичная резистентность к анти-PD-1/PD-L1 мАТ (есть vs нет)0,263 (0,075-0.921)0,0367
Продолжительность предшествующей иммунотерапии анти-PD-1/PD-L1 мАТ
(≤ медианы в 5,1 мес. vs > медианы)
0,218 (0,056-0,854)0,0288

Представленные данные подтверждают высокую эффективность лифилюцела у сильно предлеченных пациентов, нечувствительных к иммунотерапии анти-PD-1 мАТ. Всего лишь однократное введение этого препарата вызывает развитие объективных ответов у 36,4% пациентов, при этом медиана длительности ответа до сих пор не достигнута (при 28-месячном наблюдении). При более длительном наблюдении увеличивается и количество полных ответов. Интересно, что длительность ответа на адоптивную TIL-иммунотерапию лифилюцелом положительно коррелирует с первичной резистентностью к иммунотерапии анти-PD-1 мАТ и более короткой кумулятивной продолжительностью иммунотерапии анти-PD-1 мАТ. Объяснение этому феномену находится в механизме действия лифилюцела, который нам еще предстоит изучить. Но уже сейчас становится понятно, что появился новый, или хорошо забытый старый, метод лечения пациентов с метастатической меланомой, нечувствительной к иммунотерапии анти-PD-1 мАТ. Причем применять этот метод следует как можно раньше уже при первых признаках резистентности к иммунотерапии.


Источники:

  1. J Clin Oncol 39, 2021 (suppl 15; abstr 9501). 10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.9501.
  2. Annals of Oncology (2020) 31 (suppl 4): S672-S710. 10.1016/annonc/annonc280.
  3. Journal of Clinical Oncology 39, no. 15_suppl (May 20, 2021) 9506-9506. 10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.9506.
  4. Journal of Clinical Oncology 39, no. 15_suppl (May 20, 2021) 9507-9507. 10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.9507.
  5. Journal of Clinical Oncology 37, no. 15_suppl (May 20, 2019) 9507-9507. 10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.9507.
  6. N Engl J Med 2018; 378:1789-1801. 10.1056/NEJMoa1802357.
  7. Lancet Oncol. 2021;22(5):643-654. 10.1016/S1470-2045(21)00065-6.
  8. Lancet Oncol. 2019;20(9):1239-1251. doi:10.1016/S1470-2045(19)30388-2.
  9. N Engl J Med 2019; 381:1535-1546. DOI: 10.1056/NEJMoa1910836.
  10. Ann Oncol. 2019; 30(4):582-588. doi:10.1093/annonc/mdz011.
  11. Ann Oncol. 2019; 30(7):1154-1161. doi:10.1093/annonc/mdz110.
  12. J Clin Oncol. 2020; 38(15):1655-1663. doi:10.1200/JCO.19.01464.
  13. Journal of Clinical Oncology 39, no. 15_suppl (May 20, 2021) 9503-9503. doi:10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.9503.
  14. Journal of Clinical Oncology 39, no. 15_suppl (May 20, 2021) 9504-9504. doi:10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.9504.
  15. Annals of Oncology (2020) 31 (suppl_4): S1142-S1215. 10.1016/annonc/annonc325.
  16. J Clin Oncol 39, 2021 (suppl 15; abstr 9505) DOI:10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.9505.
  17. Journal of Clinical Oncology 38, no. 15_suppl (May 20, 2020) 10006-10006. DOI: 10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.10006.