RU EN
Интернет-портал Российского общества клинической онкологии

Новости онкологии

22.06.2021

ASCO 2021: Обзор исследований немелкоклеточного рака легкого

Тюляндин Сергей Алексеевич
Тюляндин Сергей Алексеевич
Заслуженный деятель науки РФ, главный научный сотрудник отделения противоопухолевой лекарственной терапии №2 ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, член правления RUSSCO, профессор, доктор медицинских наук, Москва

ASCO 2021 было богато на события в области лечения немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ). Кратко расскажу о наиболее интересных и важных для клинической практики результатах.

У больных операбельным НМРЛ, несомненно, главным событием стали результаты исследования IMpower01, продемонстрировавшего перспективность назначения атезолизумаба адъювантно [ASCO 2021, abstract 8500]. В исследование включались больные IB-IIIA стадиями немелкоклеточного рака легкого, которые после выполнения операции и окончания адъювантной химиотерапии цисплатиновыми дуплетами (цисплатин + один из следующих: пеметрексед, доцетаксел, гемцитабин или винорельбин) были рандомизированы в группу наблюдения или атезолизумаба, который назначали в дозе 200 мг каждые 3 недели, 16 введений. Основными критериями эффективности было последовательное определение безрецидивной выживаемости в группе больных II-IIIA стадией с позитивной экспрессий PD-L1 >1% по результатам теста SP263, затем в группе больных II-IIIA независимо от экспрессии PD-L1, затем в группе всех включенных в исследование больных (IB-IIIA стадии), затем общая выживаемость для всех включенных больных. В настоящем отчете представлены предварительные данные оценки безрецидивной выживаемости 1005 больных, включенных в исследование.

При медиане наблюдения 32 мес. в группе больных II-IIIA стадией с позитивной экспрессией PD-L1 введение атезолизумаба достоверно снизило риск прогрессирования на 34%. Выигрыш от назначения препарата уменьшается, но сохраняет потенциальную достоверность по мере включения в анализ всех больных II-IIIA стадиями независимо от экспрессии PD-L1 и включения в анализ больных IB стадией. Данные по общей выживаемости не сообщаются в связи с коротким периодом наблюдения. Введение атезолизумаба сопровождалось развитием побочных эффектов 3-4 степени у 22% больных в сравнении с 11% в группе наблюдения. Досрочное прекращение введения препарата вследствие токсичности потребовалось 18% больных. Смерть от токсичности атезолизумаба зарегистрирована у 4 (0,8%) пациентов.

Авторы делают вывод, что добавление атезолизумаба после окончания адъювантной химиотерапии достоверно уменьшает риск прогрессирования у больных II-IIIA стадией, особенно при наличии экспрессии PD-L1. Короткий период наблюдения не позволяет ответить на вопрос, как долго иммунотерапия будет сдерживать процесс метастазирования и транслируется ли снижение риска прогрессирования в увеличение общей выживаемости больных. А именно последнее является основным критерием эффективности любого адъювантного лечения.

В исследовании Checkmate-816 изучалась возможность назначения ниволумаба совместно с платиносодержащей химиотерапией в сравнении с химиотерапией только в качестве предоперационной терапии [ASCO 2021, abstract 8503]. В это исследование было включено 358 больных Ib-III стадиями НМРЛ, которые получали либо комбинацию ниволумаба в дозе 360 мг и двухкомпонентной платиносодержащей химиотерапии каждые 3 недели 3 курса, либо только химиотерапию. Основным критерием эффективности была частота полной морфологической регрессии опухоли. Она составила 24% в группе комбинации и 2% в группе химиотерапии только. После лечения комбинацией ниволумаба и химиотерапии достоверно чаще удавалось выполнить R0 резекцию в сравнении с химиотерапией только: 83% и 75% соответственно. Лечение комбинацией сопровождалось умеренной токсичностью, частота 3-4 степени которой составила 34% по сравнению с 37% в группе химиотерапии только. Продолжается наблюдение за больными для оценки отдаленных результатов лечения. Авторы делают предварительные выводы, что предоперационное назначение ниволумаба совместно с химиотерапией приводит к выраженному морфологическому эффекту в сравнении с химиотерапией, что позволяет у большего числа пациентов выполнить R0 резекцию.

В рандомизированном исследовании VIOLET сравнивали непосредственные и отдаленные результаты видеоассистированной торакоскопической (VATS) и открытой лобэктомии у 503 больных с сТ1-3N0-1M0 НМРЛ [ASCO 2021, abstract 8504]. Выполнение торакоскопической операции ассоциировалось с меньшим болевым синдромом, меньшей частотой осложнений в ходе госпитализации и в течение 30 дней после выписки, меньшей частотой повторных госпитализаций, более короткой госпитализацией (4 дня при VATS и 5 дней при открытой операции), более быстрым функциональным восстановлением. Среди больных с наличием N1 51% после VATS и 45% после открытой операции получали адъювантную химиотерапию. Частота рецидивов заболевания в течение года составила 7,7% в группе VATS и 8,1% в группе открытой лобэктомии. Безрецидивная и общая выживаемость не имели достоверных статистических отличий в обеих группах. Авторы делают вывод, что VATS является безопасной альтернативой открытой операции и должна стать стандартным подходом в связи с более быстрым функциональным восстановлением после проведенной операции.

Программы скрининга и возросшие возможности ранней диагностики НМРЛ увеличили частоту I стадии НМРЛ. Это сделало актуальным изучение эффективности стереотаксической лучевой терапии как альтернативы хирургическому лечению. В исследование STARS было включено 80 больных I стадией НМРЛ (Т<3 см), с отсутствием других проявлений болезни по данным ПЭТ и EBUS [ASCO 2021, abstract 8506]. Больным назначалась стереотаксическая лучевая терапия 54 Гр за 3 фракции при периферической локализации опухоли и 50 Гр за 4 фракции при центральной. В качестве исторического контроля использовали опыт выполнения VATS лобэктомии с медиастинальной диссекцией у больных I стадии. При медиане наблюдения 5 лет 5-летняя безрецидивная выживаемость и общая выживаемость при проведении лучевой терапии составили 77% и 87% соответственно. Показатель 5-летней общей выживаемости для оперативного лечения был 84%, что заставляет авторов сделать вывод о перспективности проведения стереотаксической лучевой терапии при I стадии НМРЛ.

Из других докладов стоит упомянуть, что при 5-летнем наблюдении исследования PACIFIC отмечается сохранение 10% выигрыша в общей выживаемости (43% vs 33%) при добавлении дурвулюмаба в качестве консолидации химиолучевой терапии в сравнении с наблюдением у больных III стадией НМРЛ [ASCO 2021, abstract 8511]. В исследовании IMPACT показано, что назначение гефитиниба адъювантно в течение 2 лет не улучшает отдаленные результаты по сравнению с платиносодержащей химиотерапией у больных НМРЛ после R0 резекции с наличием мутации гена EGFR [ASCO 2021, abstract 8511]. В исследовании CTONG периоперационное назначение эрлотиниба не привело к улучшению безрецидивной и общей выживаемости по сравнению с периоперационной химиотерапией у больных EGFR-позитивным НМРЛ [ASCO 2021, abstract 8502]. По данным двух последних исследований у больных операбельным НМРЛ с наличием активирующей мутации EGFR следует назначать адъювантную химиотерапию.

У больных диссеминированным НМРЛ наиболее интересные исследования касались разработки новых противоопухолевых препаратов. Одной из наиболее частых мутаций при НМРЛ является мутация гена EGFR, что предсказывает высокую чувствительность опухоли к ингибиторам тирозинкиназы рецептора EGF. Однако несмотря на первоначальный выраженные противоопухолевый эффект, в последующем у большинства больных развивается прогрессирование заболевания вследствие развития различных механизмов резистентности. В этом случае нам необходимо определить конкретный механизм резистентности, изучив полученный при повторной биопсии образец опухоли или плазму. Однако это помогает не всем больным. У части из них, даже получив образец опухоли, не удается определить причину резистентности. И лишь для части больных с известными механизмами резистентности у нас имеются эффективные лекарства (как осимертиниб при наличии мутации Т790М). Вот почему актуальным является поиск лекарственных препаратов, способных контролировать активный EGFR-сигнальный путь независимо от механизма резистентности. Патритумаб дерукстекан является конъюгатом моноклонального антитела к рецептору HER3 (один из семейства рецепторов EGF) и ингибитора топоизомеразы I экзетекана. Рецептор HER3 часто экспрессирован на мембране клеток рака легкого и, образуя с рецептором EGFR (HER1) димер после соединения с фактором роста EGF, активирует сигнальный путь. Патритумаб дерукстекан был изучен в процессе I фазы у 57 больных НМРЛ с наличием мутации EGFR и прогрессированием после лечения ингибиторами тирозинкиназы (86% больных получали осимертиниб) [ASCO 2021, abstract 9007]. Частота объективного эффекта составила 39% при медиане времени до прогрессирования 8,2 мес. Эффект наблюдался независимо от различных механизмов резистентности, а также получения платиновой химиотерапии перед назначением патритумаба дерукстекана. Препарат продемонстрировал высокую эффективность у больных с наличием метастатического поражения ЦНС (частота объективного эффекта 32% и медиана времени до прогрессирования 8,2 мес.). Препарат обладал привычным для цитостатиков спектром токсичности 3-4 степени: тромбоцитопения, нейтропения, слабость. У 7 больных развилось интерстициальное поражение легких. Отмена препарата в связи с токсичностью потребовалась 8% пациентов. Проводимые в настоящее время исследования позволят оценить эффективность и токсичность препарата у большего числа больных и при различных клинических ситуациях.

В течение многих лет не удавалось найти эффективный ингибитор белка K-RAS, высокая активность которого вследствие мутации гена была ответственна за агрессивность злокачественных опухолей. Мутация гена K-RAS – одна из наиболее часто определяемых мутаций в клетках злокачественных опухолей. Например, она встречается у 94% больных протоковым раком поджелудочной железы и у 40% больных колоректальным раком. У больных НМРЛ частота мутации гена K-RAS составляет 13%. Препарат соторасиб является ингибитором мутированного K-RAS белка-передатчика сигнала (мутация P.G.12C) и в рамках II фазы был изучен у 126 больных НМРЛ с наличием мутации K-RAS и прогрессированием после стандартного лечения [ASCO 2021, abstract 9003]. Впервые отмечен выраженный противоопухолевый эффект при назначении ингибиторов K-RAS, который зафиксирован у 37% больных с медианой продолжительности 11 мес. Контроль заболевания достигнут у 81% больных, медиана времени до прогрессирования составила 6,8 мес., а общая продолжительность жизни – 12,5 мес. Препарат обладал хорошей переносимостью, наиболее частыми осложнениями 3-4 степени были повышение ALT/AST (6%) и диарея (4%). Лечение по причине токсичности было прекращено у 7% больных. Успех препарата явился основанием для проведения III фазы по сравнению сотарасиба с доцетакселом у ранее леченных больных НМРЛ с мутацией в гене K-RAS.

Были сообщены 2-летние результаты исследования CheckMate 9LA, которое сравнивало эффективность комбинации ниволумаба и ипилимумаба на фоне 2 курсов химиотерапии со стандартными 4 курсами химиотерапии у больных НМРЛ [ASCO 2021, abstract 9000]. Медиана продолжительности составила 15,8 и 11,0 мес. соответственно, общая 2-летняя выживаемость – 38% и 26%, что свидетельствует о достоверном снижении риска смерти на 28% (HR=0,72). Выигрыш от назначения комбинации иммунотерапии и химиотерапии отмечался независимо от экспрессии PD-L1. Авторы делают вывод, что 2 введения ниволумаба и ипилимумаба совместно с двумя курсами химиотерапии являются эффективной первой линий лекарственной терапии больных НМРЛ.

FDA провело мeтаанализ всех выполненных рандомизированных исследований, в которых сравнивали эффективность первой линии ингибиторов PD-1/PD-L1 только и их комбинации с химиотерапией у больных метастатическим НМРЛ с умеренной экспрессией PD-L1 (1-49% опухолевых клеток) [ASCO 2021, abstract 9001). В метаанализ вошли 2108 больных, для которых медиана общей продолжительности в группе иммунотерапии только и комбинации иммунотерапии и химиотерапии составила 14,5 и 21,4 мес., что соответствует снижению риска смерти на 32%. Преимущество комбинации было отмечено во всех анализируемых подгруппах (возраст, статус ECOG, статус курения). Полученные данные четко указывают на необходимость комбинирования иммунотерапии и химиотерапии при проведении первой линии НМРЛ у больных с умеренной экспрессией PD-L1.

Ключевые слова: немелкоклеточный рак легкого, ASCO 2021.