Новости онкологии

22.06.2021

По материалам ASCO 2021: терапия на основе CAR-T – что мы имеем в 2021 году?

КОММЕРЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ КЛЕТОЧНОЙ ТЕРАПИИ НА ОСНОВЕ CAR T

Первым препаратом на основе CAR T-клеток, представленным для регистрации Управлению по контролю над качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA), был тисагенлеклейсел Т для лечения пациентов в возрасте не старше 25 лет с рецидивирующим или рефрактерным В-клеточным острым лимфобластным лейкозом (В-ОЛЛ). Самым последним препаратом, зарегистрированным FDA, был идекабтаген виклейсел для лечения пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой. Между этими двумя ключевыми препаратами были зарегистрированы еще пять препаратов: аксикабтаген силолейсел, тисагенлеклейсел (два отдельных регистрационных удостоверения), брексукабтаген аутолейсел и лисокабтаген маралейсел для лечения агрессивной и медленно прогрессирующей В-клеточной неходжкинской лимфомы (таблица 1).

Таблица 1. Коммерческие препараты для CAR T-клеточной терапии.

Сокращения: ДКВКЛ – диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома; FDA – Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США; ФЛ – фолликулярная лимфома; ПМВКЛ – первичная медиастинальная В-клеточная лимфома; Р/Р – рецидивирующий/рефрактерный.

Эти препараты изготавливаются из аутологичных клеток, полученных от пациента методом афереза, и содержат химерный антигенный рецептор (CAR), действие которого направлено на ассоциированный с заболеванием линейный антиген (CD19 для B-клеточных гемобластозов, BCMA для множественной миеломы). Трансген CAR внедряется в клетки с использованием ретровирусного (аксикабтаген и брексукабтаген) или лентивирусного (все остальные препараты) вектора с дефектом репликации и содержит костимулирующую молекулу (CD28 для аксикабтагена и брексукабтагена; CD137, также известный как 4-1BB, для всех остальных препаратов). Согласно требованию FDA, перед инфузией препарата необходимо проведение лимфодеплеции, включающей флударабин и циклофосфамид (кроме применения тисагенлеклейсела у взрослых пациентов с В-клеточной неходжкинской лимфомой, которым вместо этого можно назначить бендамустин или полностью отказаться от химиотерапии, если количество лейкоцитов у пациента составляет 1×10⁹/л или менее за неделю до инфузии). Лисокабтаген уникален тем, что содержит заданное соотношение CD4 и CD8 клеток, равное 1:1.

Примечательно, что все эти продукты CAR T-клеток зарегистрированы регуляторным органом на основании исследований, проведенных в одной группе, со средним объемом выборки (92 пациента с детским ОЛЛ, 74-344 пациента с неходжкинской лимфомой и 140 пациентов с множественной миеломой). Последующие сообщения по результатам регистровых исследований в реальной клинической практике в значительной мере подтвердили данные, полученные в опорных исследованиях: частота полного ответа (ПО) на тисагенлеклейсел у пациентов с В-ОЛЛ составила 81% в опорном исследовании ELIANA и 86% в популяции из 255 пациентов, проходивших лечение в условиях реальной клинической практики, а расчетная 12-месячная бессобытийная выживаемость составила 50% и 52% соответственно [1,2]. При лечении крупноклеточной В-клеточной лимфомы аксикабтагеном в опорном исследовании ZUMA-1 ПО и 12-месячная выживаемость без прогрессирования составили 58% и 44% соответственно по сравнению с 64% и 45% соответственно в популяции из 275 пациентов в условиях реальной клинической практики [3,4]. В опорном исследовании JULIET частота ПО при лечении крупноклеточной В-клеточной лимфомы тисагенлеклейселом составила 40% по сравнению с 40% в популяции из 155 пациентов в условиях реальной клинической практики [2,5]. Эти результаты обобщены в таблице 2.

Таблица 2. Результаты применения коммерческих и перспективных препаратов для CAR T-клеточной терапии.

Сокращения: ПО – полный ответ; нпПО – ПО с неполным гематологическим восстановлением; БСВ – бессобытийная выживаемость; без МОЗ – без минимального остаточного заболевания; ОЧО – общая частота ответа; ОВ – общая выживаемость; ВБП – выживаемость без прогрессирования; БРВ – безрецидивная выживаемость; Р/Р – рецидивирующий/рефрактерный.

Для назначения CAR T-клеточной терапии в Соединенных штатах медицинский центр должен быть аккредитован Организацией по аккредитации клеточной терапии (Foundation for Accreditation of Cellular Therapy), а лечащий врач должен пройти обучение в соответствии со стратегией оценки и снижения рисков в рамках программы по оценке безопасности лекарственного препарата, что определено FDA как обязательное условие. Пациенты должны оставаться в пределах досягаемости (обычно имеется в виду возможность доехать на машине за 2 часа) от медицинского центра, где проводится лечение, в течение не менее 4 недель после применения препарата, что связано с его возможными токсическими эффектами, такими как синдром высвобождения цитокинов и синдром нейротоксичности, ассоциированный с иммунными клетками, которые требуют особой бдительности, мониторинга и лечения. Все препараты, кроме тисагенлеклейсела, необходимо вводить в стационарных условиях, и пациента следует наблюдать ежедневно в течение как минимум 7 дней. Около 130 центров в США были аккредитованы для лечения пациентов тисагенлеклейселом и 35 центров – для лечения лисокабтагеном.

РАННИЕ КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ CAR T-КЛЕТОК

Помимо упомянутых выше регистрационных исследований, в одноцентровых или небольших многоцентровых исследованиях изучали другие препараты на основе CAR T (таблица 3). Несмотря на ограничения, связанные с перекрестными сравнениями данных исследований, полученные клинические результаты оказались достаточно воспроизводимыми при оценке различных препаратов в разных медицинских учреждениях и разных странах. Это наблюдение указывает на надежность платформы CAR T-клеток и в некоторой степени позволяет прояснить вопросы взаимодействия CAR T-клеток с биологическими аспектами заболевания и организма пациента.

Таблица 3. Примечательные клинические исследования ранней фазы.

Сокращения: alloCART – аллогенные CAR T-клетки; alloHCT – трансплантация аллогенных гемопоэтических клеток; B-ОЛЛ – B-клеточный острый лимфобластный лейкоз; CD19-ve – CD19-негативный; ХЛЛ – хронический лимфоцитарный лейкоз; ПО – полный ответ; нпПО – ПО с неполным гематологическим восстановлением; CRS – синдром высвобождения цитокинов; ВБЗ – выживаемость без признаков заболевания; dim – сниженный; ДВККЛ – диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома; ДО – длительность ответа; БСВ – бессобытийная выживаемость; ФЛ – фолликулярная лимфома; FluCy – флударабин/циклофосфамид; ЛХ – лимфома Ходжкина; HLH – гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз; ICANS – синдром нейротоксичности, ассоциированный с иммунными клетками; ВБЛ – выживаемость без лекоза; ММ – множественная миелома; без МОЗ – без минимального остаточного заболевания; NK – естественный киллер; ОЧО – общая частота ответа; ОВ – общая выживаемость; ВБП – выживаемость без прогрессирования; ПМВКЛ – первичная медиастинальная В-клеточная лимфома; ЧО – частичный ответ; Р/Р – рецидивирующий/ремиттирующий; сПО – строгий полный ответ; SCT – трансплантация стволовых клеток; ОХЧО – очень хороший частичный ответ.

При В-ОЛЛ инфузия анти-CD19 CAR T-клеток неизменно способствует высокой частоте выраженного, измеримого ПО без признаков остаточного заболевания. Как показано в таблице 3, у 322 взрослых пациентов и детей в семи разных исследованиях частота ПО составила от 83% до 93%.

К сожалению, у многих пациентов наблюдается рецидив, и безрецидивная выживаемость через 12 месяцев составляет приблизительно 50%. У пациентов с персистирующими и сохраняющими свою функциональность CAR T-клетками (о чем свидетельствует продолжающаяся В-клеточная аплазия) рецидив чаще всего возникает вследствие потери CD19 [6,7]. Потеря CD19 происходит вследствие мутаций или эпигенетических изменений, вероятно, в уже существующих субклонах злокачественных клеток [8-10]. Недостаточная экспансия или персистенция CAR T-клеток после инфузии препарата как причина неэффективности лечения при ОЛЛ встречается реже и может быть связана с наследственной или индуцированной дисфункцией Т-клеток [11]. Факторами, которые, по всей видимости, предохраняют от развития рецидива, являются длительность персистенции Т-клеток, низкая антигенная нагрузка и консолидирующая трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток [6,12-14]. CAR T-клетки, специфичные более чем к одному B-клеточному антигену, можно использовать для уменьшения последствий ускользания от действия препаратов, не содержащих антиген клеток лейкоза, либо последовательно (например, применение анти-CD22 CAR T-клеток после неэффективности предшествующей CD19-специфичной терапии), либо одновременно (например, одновременная инфузия CART19 и CART22 или применение препаратов, содержащих CAR с двойной специфичностью) [15,16]. Еще одной примечательной недавней разработкой для лечения пациентов с В-ОЛЛ является применение Т-клеток, полученных от здоровых доноров, у которых вероятность развития реакции «трансплантат против хозяина» исключается благодаря «выключению» гена Т-клеточного рецептора. Следует отметить, что экспансия T-клеток и развитие клинических ответов, по-видимому, требуют добавления высокоактивного иммуносупрессивного анти-CD52 моноклонального антитела, алемтузумаба, для предотвращения иммунного отторжения этих несопоставимых с человеческим лейкоцитарным антигеном клеток [17].

При В-клеточной неходжкинской лимфоме частота ПО была ниже, чем при В-ОЛЛ, но эти ответы, как правило, были продолжительными. Например, долгосрочное последующее наблюдение в исследовании JULIET демонстрирует, что 60% ответивших на лечение пациентов через 5 лет все еще находились в ремиссии [18]. Механизмы, лежащие в основе неэффективности CAR T-клеточной терапии, при В-клеточной неходжкинской лимфоме изучены не так хорошо, как при В-ОЛЛ. В частности, экспансия или персистенция T-клеток коррелировала с ответом при лимфоме в меньшей степени, чем при В-ОЛЛ [19-20]. Вместо этого более значимую прогностическую роль, по-видимому, играют исходная опухолевая нагрузка, характеристики препарата CART19 («память» и многофункциональность) и ответ на лимфодеплецию (повышение «благоприятных» цитокинов, таких как интерлейкин [ИЛ]-7, ИЛ-15 или моноцитарный хемоаттрактантный белок-1) [21-26]. Примечательные недавние разработки включают исследование тандемных анти-CD19/CD20 CAR T-клеток, при применении которых частота ПО составила 71%, а 12-месячная выживаемость без прогрессирования – 64%, и первая демонстрация генно-инженерных анти-CD19 естественных киллеров, полученных из стволовых клеток пуповинной крови здорового человека, при применении которых частота ПО на раннем этапе наблюдения составила 64% [27,28].

Хотя пациенты с хроническим лимфоцитарным лейкозом были среди первых кандидатов на CAR T-клеточную терапию, клиническая разработка этих препаратов для применения при хроническом лимфоцитарном лейкозе несколько запаздывает по сравнению с разработкой для лечения ОЛЛ или неходжкинской лимфомы. При хроническом лимфоцитарном лейкозе частота ПО ниже, чем при неходжкинской лимфоме (приблизительно 25% по критериям Международного семинара по хроническому лимфоцитарному лейкозу [International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia]), хотя, как и в случае неходжкинской лимфомы, наблюдается очень долговременная ремиссия [29-31]. Устойчивая ремиссия ассоциирована с более высокой частотой встречаемости CD27⁺CD45RO7^- CD8 T-клеток и клеток с другими профилями генной экспрессии, связанными с «памятью» и STAT3, в образцах, полученных при аферезе [32]. Примечательно, что применение ингибитора тирозинкиназы Брутона ибрутиниба в сочетании с CAR T-клетками может способствовать повышению частоты ПО [33,34].

Были опубликованы результаты ряда исследований со средним объемом выборки с изучением таргетной терапии множественной миеломы препаратами направленного действия на BCMA. Частота ПО в целом была высокой (45-86%), а медиана выживаемости без прогрессирования в некоторых более масштабных исследованиях составила 12-15 месяцев.

Однако при относительно коротком периоде наблюдения доказательств плато выживаемости было получено немного [35-38]. В настоящее время разрабатывается новый подход с использованием невирусной (основанной на транспозоне/транспозазе) трансдукции в процессе, что приводит к относительному обогащению стволовыми Т-клетками памяти, более медленной кинетике экспансии Т-клеток и низкой частоте синдрома высвобождения цитокинов при общей частоте ответа 57% после однократного применения [39].

CD30 представляет собой валидированную мишень для иммунотерапии при лимфоме Ходжкина. Применение аутологичных анти-CD30 CAR T-клеток при лимфоме Ходжкина было изучено у 41 пациента в двух разных центрах, и частота ПО у 32 пациентов с количеством данных, достаточным для оценки, составила 59%. К сожалению, выживаемость без прогрессирования через 1 год составила всего 36% [40].

Как можно заметить, в литературе отсутствуют опубликованные данные исследований с применением CAR T-клеток при миелоидных гемобластозах. Имеются ранние свидетельства того, что CAR T-клетки могут оказывать действие при миелоидных гемобластозах, например, два из пяти пациентов с острым миелоидным лейкозом достигли ПО после инфузии анти-CD123 CAR T-клеток (данные опубликованы в виде абстракта) [41]. На момент написания статьи в 24 исследования по всему миру был открыт набор пациентов с острым миелоидным лейкозом, в семи исследованиях набор еще не начинался, три были досрочно прекращены, два отменены, одно исследование было активным, но без набора пациентов, и только одно исследование было завершено. Изучаемые мишени при миелоидных гемобластозах: CD123, CD33, CLEC12A или NKG2D лиганды при использовании аутологичных, аллогенных клеток или клеток от универсальных доноров с редактированным геномом.

НЕРЕШЕННЫЕ ВОПРОСЫ

Несмотря на установленную частоту ответа на лечение, его продолжительность и некоторые параметры, связанные с клиническими исходами, отдельные важные вопросы все еще остаются нерешенными.

• Учитывая появление CD19-негативных и CD22-dim (со сниженной экспрессией CD22) рецидивов при ОЛЛ, следует ли создавать все будущие варианты CAR T-клеточной терапии как мультитаргетные, и если да, то какие мишени (подобные CD19 и CD22) следует использовать, и каков оптимальный дизайн подобных конструктов?
• Можно ли проводить повторное лечение пациентов, у которых первая инфузия CAR T-клеток оказалась неэффективной? У пациентов, получавших повторное лечение аксикабтагеном после рецидива в исследовании ZUMA-1 (пациенты с агрессивной В-клеточной неходжкинской лимфомой), у которых наблюдались признаки ответа на первую инфузию и отсутствовали свидетельства потери CD19, наблюдался ограниченный ответ на повторную терапию [42]. У пациентов, включенных в исследование ZUMA-5 (с медленно прогрессирующей В-клеточной неходжкинской лимфомой), которые получали повторную терапию в соответствии со сходными критериями, напротив, наблюдалась польза от повторного лечения [43]. Эти данные являются предварительными и основаны на изучении небольшой группы пациентов, поэтому их следует рассматривать с осторожностью.
• Когда пациентов с неходжкинской лимфомой следует направлять на CAR T-клеточную терапию? Ретроспективные данные свидетельствуют о тенденции к более благоприятным исходам в случае более раннего начала CAR T-клеточной терапии (например, после двух линий химиотерапии или после трансплантации аутологичных стволовых клеток после двух линий химиотерапии), чем более позднего (например, после, по меньшей мере, трех линий химиотерапии или после дополнительной терапии после трансплантации аутологичных стволовых клеток) [44]. Аналогично, ретроспективное intent-to-treat сравнение CAR T-клеточной терапии или трансплантации аллогенных гемопоэтических клеток при многократно рецидивирующей диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфоме показало, что через 12 месяцев была отмечена значимо меньшая безрецидивная смертность (3% по сравнению с 21% в пользу CAR T-клеточной терапии; p=0,04), в то время как различия по частоте рецидивов, выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости не были статистически значимыми [45].
• Можно ли CAR T-клеточную терапию начинать в более ранние сроки У пациентов с неходжкинской лимфомой? В одноцентровом ретроспективном наблюдательном исследовании, в котором сравнивали исходы у 69 пациентов, получавших CAR T-клеточную терапию, со 146 случаями исторического контроля, было показано улучшение ПО, выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости в пользу CAR T-клеточной терапии [46]. Определенный ответ на этот важный вопрос будет получен тогда, когда появятся результаты исследований фазы III по оценке терапии второй линии с применением аксикабтагена, тисагенлеклейсела или лисокабтагена в сравнении со стандартной терапией (соответственно исследований ZUMA-7, NCT03391466; BELINDA, NCT03570892; или TRANSFORM, NCT03575351). Аксикабтаген изучается в многоцентровом открытом исследовании фазы II в одной группе после двух циклов химиоиммунотерапии первой линии у пациентов с крупноклеточной В-клеточной лимфомой высокого риска (ZUMA-12). Предварительные данные, полученные в этом исследовании, продемонстрировали частоту ПО на уровне 74%, обусловленный высокой частотой встречаемости CCR7+CD45RA+ «наивных» клеток [47].
• Каковы механизмы развития и зависимость ответа на CAR T-клеточную терапию или ее неэффективности при множественной миеломе? По сравнению с результатами анализов при ОЛЛ и неходжкинской лимфоме, причины неэффективности CAR T-клеточной терапии на сегодняшний день по-прежнему достаточно туманны, за исключением некоторого количества предварительных данных наблюдений. Т-клетки, выделенные у пациентов на раннем этапе терапии множественной миеломы лучше подходят для производства CAR T-клеток, чем клетки, полученные от пациентов на поздней стадии заболевания [48]. Слабую экспрессию BCMA можно подавить с помощью терапии ингибитором гамма-секретазы, и этот подход в настоящее время изучается в клиническом исследовании (NCT03502577). Примечательно, что недавно был выявлен один случай биаллельной потери BCMA после CAR T-клеточной терапии, что позволяет предположить, что по крайней мере в этом случае экспрессия BCMA была решающим фактором для выживания клеток множественной миеломы [49]. Также в клинических исследованиях (NCT03710421, NCT04142619) изучается CS1-специфическая CAR T-клеточная терапия.
• Какова роль аллогенных продуктов, полученных от здоровых доноров? Перевесит ли их иммуногенность очевидные преимущества (более упорядоченные производство и логистика, более здоровые Т-клетки)? Этот подход в настоящее время изучается для CD19, BCMA и CD123. Каково, если имеется, преимущество использования эффекторных клеток, отличных от α/β T-клеток (например, естественных киллеров, естественных киллеров/Т-клеток, γ/δ T-клеток)?

МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ И ЛЕЧЕНИЕ КРАТКОВРЕМЕННЫХ И ДОЛГОВРЕМЕННЫХ ТОКСИЧЕСКИХ ЭФФЕКТОВ CAR T-КЛЕТОЧНОЙ ТЕРАПИИ

Краткосрочные токсические эффекты CAR T-клеточной терапии

К краткосрочным токсическим эффектам CAR T-клеточной терапии относятся синдром высвобождения цитокинов и неврологические токсические эффекты. Синдром высвобождения цитокинов (CRS) и токсическое действие на нервную систему, также известное как синдром нейротоксичности, ассоциированный с иммунными эффекторными клетками, являются известными ключевыми препятствиями широкого распространения CAR T-клеточной терапии.

Системные симптомы и проявления, связанные с CRS, включают высокую лихорадку, озноб, дрожь, синусовую тахикардию, миалгии и повышенную утомляемость. Возможно также возникновение более тяжелых проявлений токсичности, таких как гипотензия, гипоксия, аритмии, снижение фракции выброса левого желудочка и другие нарушения функций органов-мишеней. От 7% до 47% пациентов, получающих коммерческие препараты CAR T-клеток, для лечения проявлений токсичности требуется интенсивная терапия [1,50,51]. Токсическое действие на органы-мишени при развитии CRS проявляется обратимой почечной недостаточностью, повышением печеночных ферментов, снижением уровней электролитов, цитопениями и коагулопатией. Неврологические токсические эффекты проявляются различным образом и с разной степенью тяжести: от легкого тремора кистей или слабо выраженного нарушения речи до афазии, судорог и оглушения. Описан случай отека головного мозга после CAR T-клеточной терапии на фоне тяжелой неврологической токсичности [52,53]. Частота отмеченных токсических эффектов коммерческих препаратов для CAR T-клеточной терапии приведена в таблице 4. Неврологические токсические эффекты почти всегда возникают после эпизода лихорадки, хотя описаны и отсроченные проявления [7,54,55]. Однако лечение токсических эффектов CAR T-клеточной терапии со временем становится все эффективнее на фоне более глубокого понимания основных движущих факторов и более широкого применения тоцилизумаба и кортикостероидов.

Таблица 4. Отмеченные нежелательные явления и применение тоцилизумаба и кортикостероидов в клинических исследованиях зарегистрированных FDA препаратов CAR T-клеток.

Сокращения: ОЛЛ – B-клеточный острый лимфобластный лейкоз; CRS – синдром высвобождения цитокинов; ДКВКЛ – диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома; МКЛ – мантийноклеточная лимфома; НУ – не указано.
* Степень тяжести CRS оценивали, как описано Porter с соавт. [66].
** Степень тяжести CRS оценивали по критериям от 2014 г., как описано Lee с соавт. [65]. Степень тяжести неврологических токсических эффектов оценивали по Общим терминологическим критериям для оценки нежелательных явлений, версии 4.03, во всех исследованиях.

Хотя для достижения противоопухолевого эффекта необходима экспансия CAR T-клеток, которая считается биомаркером ответа на терапию, увеличение максимального количества CAR T-клеток также сопровождается повышенным риском развития CRS и неврологических токсических эффектов. В этиологии CRS и неврологической токсичности показана роль многих сывороточных цитокинов и воспалительных белков, хотя для разных препаратов CAR T-клеток описывали роль разных белков. К этим белкам относятся фактор некроза опухоли-α, интерферон-γ, ИЛ-2, гранзим B и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, которые CAR T-клетки могут продуцировать сами по себе при взаимодействии с антигеном-мишенью; ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-5, интерферон-γ-индуцируемый белок 10, моноцитарный хемоаттрактантный белок-1, макрофагальный воспалительный белок-α и оксид азота, продуцируемые далее по ходу каскада реакций миелоидными клетками и «фоновыми» клетками; а также ANG2 и фактор Виллебранда, продуцируемые активированными эндотелиальными клетками [1,54,56-58]. Во время CRS повышены уровни реактантов острой фазы, ферритина и С-реактивного белка, которые можно отслеживать с помощью общедоступных лабораторных анализов. При применении любого конкретного препарата CAR T-клеток более высокие дозы клеточного препарата, изменения в технике обработки клеток и добавление флударабина к циклофосфамиду в качестве кондиционирующей химиотерапии может повышать риск токсических эффектов, хотя применение этих схем также может способствовать более выраженному противоопухолевому ответу [16,59-61]. Бремя вовлечения костного мозга в патологический злокачественный процесс может сопровождаться повышением риска развития тяжелого CRS у пациентов с ОЛЛ или неходжкинской лимфомой [61]. Как вовлечение костного мозга в злокачественный процесс у пациентов с ОЛЛ, так и поражение лимфатических узлов у пациентов с диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой ассоциировано с более высоким риском тяжелых неврологических токсических эффектов [24,54]. Повышение маркеров активации эндотелия и диссеминированного внутрисосудистого свертывания ассоциировано с развитием тяжелого CRS и неврологической токсичностью [54,61,62]. Было выявлено, что структура CAR играет свою роль в повышении риска токсических эффектов, и более ранние проявления токсичности и более высокий риск развития неврологических токсических эффектов были описаны при использовании конструктов CAR, имеющих костимулирующий домен CD28 [63]. Варианты в шарнирном и трансмембранном доменах влияют на частоту неврологических токсических эффектов, и продемонстрировано, что на продукцию цитокинов и токсичность виляет множество аспектов структуры CAR [55,64].

Опубликовано множество шкал оценки степени тяжести CRS и неврологических токсических эффектов [12,63,65,66], из которых самая последняя – шкала Американского общества специалистов по трансплантации и клеточной терапии (ASTCT), описанная в работе Lee с соавт. [67], которая занимает все более заметное место (таблица 5). Применение различных систем оценки тяжести в клинических исследованиях, изучающих доступные сегодня в продаже препараты для CAR T-клеточной терапии, затрудняют сравнение профилей токсичности каждого препарата. Представленная ASTCT система оценки тяжести CRS обладает тем преимуществом, что проста и удобна в использовании и в первую очередь учитывает состояние гемодинамики и дыхательной системы. При этом следует отметить, что эта система не учитывает токсическое действие на другие органы-мишени. Также при использовании Общих терминологических критериев для оценки нежелательных явлений, системы оценки CARTOX CRES и системы оценки синдрома нейротоксичности, ассоциированной с иммунными эффекторными клетками, можно получить разные результаты при оценке степени тяжести неврологических токсических эффектов [63,67,68]. При этом все чаще используют систему оценки синдрома нейротоксичности, ассоциированной с иммунными эффекторными клетками.

Таблица 5. Оценка степени тяжести синдрома высвобождения цитокинов согласно Консенсусу Американского общества специалистов по трансплантации и клеточной терапии.

Сокращения: BiPAP – двухфазная вентиляция с положительным давлением в дыхательных путях; CPAP – постоянное положительное давление в дыхательных путях; CRS – синдром высвобождения цитокинов.
* Лихорадка: определялась как повышение температуры тела ≥38°C, не объясняемое никакой другой причиной. Наличие лихорадки больше не требуется для определения в последующем степени тяжести CRS у пациентов, у которых развился CRS и которые затем получают антипиретики или антицитокиновую терапию. В этих случаях степень тяжести CRS определяется по степени гипотензии и/или гипоксии.
** Степень тяжести CRS определяется по более тяжелому явлению: гипотензии или гипоксии, не объясняемых другими причинами.
^† Низкопоточная назальная канюля – канюля, скорость потока кислорода через которую составляет ≤6 л/мин. К низкопоточному режиму также относится периодическая подача кислорода. Высокопоточная назальная канюля – это канюля, скорость потока кислорода через которую составляет 6 л/мин.
По материалам Lee с соавт. [65]. Воспроизведено в соответствии с условиями Creative Commons Attribution-NonCommercial-No Derivatives License (CC BY NC ND).

Лечение синдрома высвобождения цитокинов. Симптоматическая терапия пациентов с CRS предусматривает коррекцию системных симптомов, как правило, с помощью антипиретиков, инфузионной терапии по необходимости даже при незначительных потерях и мониторинга гемодинамических показателей. Пациентов, которым инфузия CAR T-клеток проводится в амбулаторных условиях, и у которых появляется лихорадка или развиваются новые неврологические симптомы, необходимо госпитализировать для мониторинга [69,70]. Симптоматическая терапия госпитализированных пациентов после инфузии CAR T-клеток описана в таблице 6. Поскольку после инфузии CAR T-клеток наблюдался синдром лизиса опухоли [71,72] даже в отсутствие химиотерапии [72], у пациентов с более высокой опухолевой нагрузкой необходимы профилактическое применение аллопуринола и гидратация. В первый месяц после инфузии CAR T-клеток часто возникают цитопении, которые, по крайней мере отчасти, связаны с кондиционирующей химиотерапией. Однако CAR T-клетки могут оказывать миелосупрессивный эффект, поскольку случаи цитопении наблюдались в отсутствие химиотерапии [72], и продолжительность цитопении, по-видимому, была связана с тяжестью CRS [61,73].

Таблица 6. Симптоматическая терапия после инфузии CAR T-клеток.

Сокращения: АЛТ – аланинаминотрансфераза; аЧТВ – активированное частичное тромбопластиновое время; АСТ – аспартатаминотрансфераза; CAPD – шкала Корнелла для оценки детского делирия (Cornell Assessment of Pediatric Delirium); ОАК – общий анализ крови; ЦМВ – цитомегаловирус; КФК – креатинфосфокиназа; СРБ – C-реактивный белок; CRS – синдром высвобождения цитокинов; ЭКГ – электрокардиограмма(-графия); ЭЭГ – электроэнцефалограмма(-графия); СЗП – свежезамороженная плазма; HBcAb+ – положительный результат анализа на антитела к сердцевинному антигену вируса гепатита B; HbsAg – положительный результат анализа на поверхностный антиген вируса гепатита B; ВГВ – вирус гепатита B; HLH – гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз; HSV – вирус простого герпеса; ICANS – синдром нейротоксичности, ассоциированный с иммунными эффекторными клетками; ICE – энцефалопатия, ассоциированная с иммунными эффекторными клетками; БИТ – блок интенсивной терапии; в/в – внутривенно; ЛДГ – лактатдегидрогеназа; MUGA – радиоизотопная вентрикулография; НПВП – нестероидные противовоспалительные препараты; НТ – неврологическая токсичность; PJP – пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci; ПТВ/МНО – протромбиновое время/международное нормализованное отношение; SARS-CoV-2 – тяжелый острый респираторный синдром, вызванный коронавирусом 2 типа; VZV – вирус ветряной оспы.
* Некоторые рекомендации относятся к госпитализированным пациентам.

Вопрос о дополнительном применении факторов роста при нейтропении является спорным, поскольку при применении факторов риска гипотетически существует риск усугубления CRS, но у пациентов с нейтропенией совершенно точно существует риск инфекции. Применение гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора после инфузии CAR T-клеток противопоказано из-за риска усугубления CRS [70]. Рекомендовано отложить дополнительное применение фактора роста, например, филграстима или пегфилграстима, на 3 недели после инфузии CAR T-клеток и вплоть до разрешения CRS [70,74], но при использовании этого подхода обязательно следует учитывать риск инфекции у конкретного пациента. Хотя коагулопатия часто наблюдается при тяжелом CRS, массивные кровотечения возникают нечасто. Мониторинг и заместительное введение фибриногена могут быть особенно необходимы при CRS 3-й и 4-й степени, когда, согласно описанным случаям, возможно развитие тяжелой гипофибриногенемии [75].

Продолжается изучение роли антицитокиновой и кортикостероидной терапии при CRS. Для лечения CRS, опосредованного терапией с применением иммунных эффекторных клеток, FDA зарегистрировало тоцилизумаб, моноклональное антитело с направленным действием на рецептор ИЛ-6, который чаще всего назначают как препарат выбора при CRS. Кортикостероиды обычно оставляют в качестве резервных препаратов для терапии второй линии [63], поскольку, согласно ранним наблюдениям, после применения высоких доз кортикостероидов экспансия CAR T-клеток уменьшается [76]. Единого согласованного мнения по поводу пороговых доз при применении антицитокиновой или кортикостероидной терапии не существует ввиду отсутствия масштабных рандомизированных исследований. Основные подходы предусматривают применение тоцилизумаба при наличии заданного перечня гемодинамических изменений и токсических проявлений со стороны органов-мишеней [69,77] или применение на основании наблюдаемой степени тяжести CRS [56,63,77], с последующей кортикостероидной терапией в случае развития рефрактерного CRS. Множество групп исследователей рекомендуют рассматривать вопрос о применении тоцилизумаба в случае CRS 2-й степени по критериям ASTCT [72] и настоятельно рекомендуют в случае CRS 3-й степени [56,70]. Применение тоцилизумаба предлагалось в случаях устойчивой лихорадки, рефрактерной к применению антипиретиков [63]. Однако, по общему мнению, решение о применении тоцилизумаба следует принимать с учетом токсического действия на органы-мишени и наличия сопутствующих заболеваний у каждого конкретного пациента. Ретроспективные анализы результатов клинического применения аксикабтагена силолейсела [3] и брексукабтагена аутолейсела [78] показали отсутствие четких различий по частоте ответа на лечение у пациентов, получавших тоцилизумаб или кортикостероидную терапию для коррекции токсических эффектов, по сравнению с пациентами, которые не получали эти препараты, однако использование более высоких суммарных доз кортикостероидов, более длительное их применение и более раннее начало использования может отрицательно сказаться на выживаемости после применения аксикабтагена силолейсела [79]. Для оценки различных стратегий раннего вмешательства были проведены проспективные исследования с участием небольшого числа пациентов (таблица 7). Использование упреждающих стратегий применения тоцилизумаба и/или кортикостероидов в низких дозах при CRS невысокой степени тяжести по сравнению с различными принятыми в учреждениях стандартными подходами привело к снижению частоты тяжелого CRS без явного изменения экспансии CAR T-клеток и без усугубления неврологической токсичности [80-82]. Аналогично, профилактическое применение тоцилизумаба в определенные интервалы времени вне зависимости от развития токсических эффектов, по всей видимости, способствует снижению частоты тяжелого CRS без отчетливого увеличения неврологической токсичности [83,84] и без изменения экспансии CAR T-клеток [84]. Раннее назначение тоцилизумаба и/или кортикостероидов, по-видимому, не снижает частоту или длительность ответа на лечение [80-82,84], хотя невозможно сделать однозначные выводы на основании данных, полученных в этих небольших выборках и при использовании нерандомизированных дизайнов.

Таблица 7. Стратегии раннего вмешательства с применением тоцилизумаба и/или кортикостероидов при синдроме высвобождения цитокинов и нейротоксичности.

Сокращения: ОЛЛ – острый лимфобластный лейкоз; ASTCT – Американское общество специалистов по трансплантации и клеточной терапии; КМ – костный мозг; частота ПО – частота полного ответа; CRS – синдром высвобождения цитокинов; СTCAE – Общие терминологические критерии для оценки нежелательных явлений; ДКВКЛ – диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома; ДЛТ – дозолимитирующая токсичность; РВ – раннее вмешательство; РТ – ранний тоцилизумаб; ICANS – синдром нейротоксичности, ассоциированный с иммунными эффекторными клетками; в/в – внутривенно; ВБЛ – выживаемость без лекоза; без МОЗ – без минимального остаточного заболевания; НХЛ – неходжкинская лимфома; НУ – не указано в опубликованной аннотации; НТ – нейротоксичность; ОЧО – общая частота ответа; ОВ – общая выживаемость; sCRS – тяжелый CRS; TNFRSF – суперсемейство рецепторов фактора некроза опухоли.
* Когорта ДЛТ получала тоцилизумаб +/- кортикостероиды в течение 48 часов при связанной с терапией токсичности 4-й степени, не контролируемой медикаментозной терапией или в течение 48 часов ДЛТ, не контролируемой медикаментозной терапией. Эта группа получала кортикостероиды для лечения негематологических токсических эффектов ≥ 3 степени в течение 48 часов.
** sCRS определяли как требующий применения вазопрессоров, инотропов или интубации. Тяжелую нейротоксичность определяли как любой неврологический токсический эффект ≥3-й степени по критериям CTCAE версии 4 или любые судороги 2 степени.
^† При использовании стандартного алгоритма терапии показаниями к применению тоцилизумаба были нестабильность гемодинамики несмотря на в/в введение жидкостей и введение вазопрессоров в средних или высоких дозах; ухудшение состояния дыхательной системы, что подтверждалось наличием инфильтратов в легких; увеличением потребности в кислороде, например, необходимость высокопоточной кислородотерапии или искусственной вентиляции; или быстрое клиническое ухудшение.

Опыт применения альтернативных фармакологических препаратов для лечения CRS в клинических исследованиях остается ограниченным. В случаях рефрактерного к тоцилизумабу CRS использовали ситуксимаб, анакинру и этанерцепт, но оптимальная схема применения этих препаратов с учетом использования кортикостероидов неизвестна [1,85,86].

Описано применение при рефрактерном к стероидам CRS циклофосфамида, антитимоцитарного глобулина и алемтузумаба, однако, эти данные ограничены [1]. Изучается применение других фармакологических препаратов для профилактики и лечения CRS, в том числе таргетных препаратов, воздействующих на сигнальный путь JAK-STAT-киназ, таких как итацитиниб (NCT04071366) [87-89].

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз – нечастое осложнение CAR T-клеточной терапии. Неясно, является ли гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз отдельной нозологической единицей со своим собственным патофизиологическим механизмом, или он представляет собой проявление тяжелого CRS. Предложенными критериями связанного с CAR T-клеточной терапией гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза являются максимальный уровень ферритина в сыворотке более 10 000 нг/мл и не менее двух дополнительных критериев, связанных с нарушением функции почек, печени или легких, и/или изменениями в костном мозге (таблица 6) [63]. Терапия первой линии гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза заключается в лечении сопутствующего CRS или неврологических токсических эффектов тоцилизумабом и/или кортикостероидами. Этопозид использовали в случаях недостаточного ответа на тоцилизумаб и кортикостероиды. Описаны случаи успешного лечения гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза анакинрой, хотя эти данные ограничены [16].

Лечение неврологических токсических эффектов

Мониторинг неврологического статуса после инфузии CAR T-клеток играет важную роль в раннем распознавании и лечении неврологических токсических эффектов. Госпитализированным пациентам необходимо проводить неврологическое обследование по меньшей мере раз в день, в том числе объективный неврологический осмотр и оценку по шкале оцени энцефалопатии, ассоциированной с иммунными эффекторными клетками [67] или по шкале Корнелла для оценки детского делирия [67], а при наличии неврологических токсических эффектов – чаще. МРТ головного мозга может помочь в оценке неврологической токсичности, если у пациента стабильная гемодинамика, и состояния дыхательных путей не препятствует проведению МРТ, особенно в тяжелых случаях, когда выявление отека головного мозга может потребовать интенсификации кортикостероидной терапии. Исключить другую, например, инфекционную, этиологию изменений психического статуса, а также измерить давление открытия позволяет люмбальная пункция. Однако наличие тромбоцитопении, коагулопатии и тяжелое состояние пациента могут послужить препятствиями к проведению процедуры. Полноценно оценить неврологический дефицит и отследить изменения в динамике поможет осмотр невролога.

Тоцилизумаб в большей степени влияет на CRS, чем на неврологические токсические эффекты [54], поэтому в качестве терапии первой линии при неврологической токсичности, как правило, используют кортикостероиды. До сих пор остается нерешенным вопрос о том, что высокие суммарные дозы кортикостероидов могут повлиять на эффективность CAR T-клеточной терапии [79]. Оптимальные пороговые дозы и сроки применения кортикостероидов не установлены, хотя рекомендуется рассмотреть вопрос о кортикостероидной терапии при развитии синдрома нейротоксичности, ассоциированного с иммунными эффекторными клетками, 2-й степени, и настоятельно рекомендуется – при развитии синдрома 3-4 степени тяжести [70]. В исследовании ZUMA-1 в когорте для оценки безопасности раннее применение кортикостероидов после введения аксикабтагена силолейсела для лечения неврологических токсических эффектов 1-й степени способствовало снижению частоты развития неврологической токсичности 3-й или более высокой степени и при этом не влияло на эффективность терапии у небольшого числа пациентов [81], но необходимы дополнительные исследования. В доклинических исследованиях была показана эффективность анакинры в лечении неврологической токсичности [90], при ограниченных свидетельствах клинической эффективности [91], хотя место этого препарата в алгоритме лечения токсических эффектов и то, какую роль он играет в применении стероид-сберегающего подхода, неизвестно. Установленной оптимальной схемы терапии второй линии для рефрактерной к стероидам неврологической токсичности не существует. В этих случаях было описано интратекальное введение кортикостероидов и химиотерапия [92], но необходимы дополнительные исследования. Повышенные уровни гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора ассоциированы с более высокой степенью тяжести неврологических токсических эффектов, поэтому изучается профилактическое применение нейтрализующего антитела гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора, лензилумаба, для предотвращения развития неврологической токсичности и CRS [93]. Также активно изучаются способы оптимизации конструкции препарата CAR T-клеток для минимизации токсичности, включая внедрение «суицидальных» генов и фармакологических «переключателей» генов [87,88,94-96].

Долговременные токсические эффекты CAR T-клеточной терапии

В-клеточная аплазия, гипогаммаглобулинемия и инфекции относятся к долговременной токсичности. Деплеция нормальных В-клеток и нормальных плазматических клеток является ожидаемым проявлением токсичности анти-CD19 и анти-BCMA CAR T-клеточной терапии соответственно. Деплеция В-клеток также была описана после анти-CD22 CAR T-клеточной терапии [97]. Коррекцию гипогаммаглобулинемии можно проводить путем заместительной терапии иммуноглобулином. Предложенным пороговым значением для назначения заместительной терапии иммуноглобулином является уровень иммуноглобулина G менее 400-500 г/дл или наличие серьезной или рецидивирующей инфекции [70,98]. У пациентов, получавших анти-C19 CAR T-клеточную терапию по поводу неходжкинской лимфомы, наблюдалось восстановление популяций нормальных В-клеток [5,99], хотя у детей и молодых пациентов с В-клеточным ОЛЛ, получавших тисагенлеклейсел, определяемые В-клетки чаще служили предвестником рецидива [1,7].

Риск инфекции у пациентов после CAR T-клеточной терапии может обуславливаться множеством факторов. К ним относятся деплеция нормальных В-клеток или плазматических клеток, вызванная непосредственным воздействием CAR T-клеток, деплеция лимфоцитов и гранулоцитов, вызванная кондиционирующей химиотерапией, антицитокиновой терапией и применением кортикостероидов по поводу CRS или неврологической токсичности, а также снижение иммунитета, вызванное основным онкологическим заболеванием пациента. Сообщалось о случаях смерти от инфекционных осложнений после CAR T-клеточной терапии, и наблюдались бактериальные, вирусные и грибковые инфекции [16,71,100-103]. Более тяжелый CRS ассоциируется с более высоким риском инфекции [101,102]. В первые 28 дней после инфузии клеток риск инфекции может быть выше, чем в последующие дни, но инфекции возникают и позднее [101,104]. Описана реактивация цитомегаловирусной инфекции после CAR T-клеточной терапии [78,101], что особенно является проблемой после применения имеющегося в продаже препарата аллогенных CAR T-клеток, если для снижения риска отторжения клеточного трансплантата применяются анти-CD52 антитела. В клиническом исследовании аллогенного препарата UCART19, в котором перед инфузией CAR T-клеток вводили алемтузумаб, у 24% пациентов развились вирусные инфекции 3-й или более высокой степени, в том числе реактивация цитомегаловирусной инфекции 3-й степени у 4,8% [17]. При использовании этой схемы, а также при применении аутологичных клеток, необходимы обследование на цитомегаловирусную инфекцию и мониторинг цитомегаловирусной нагрузки после инфузии CAR T-клеток, особенно если для лечения токсических эффектов назначаются кортикостероиды [103].

При наличии у пациента серьезной или неконтролируемой активной инфекции лимфодеплецию и CAR T-клеточную терапию необходимо отложить [70,98]. Аналогично, хотя имеются некоторые данные, свидетельствующие о том, что можно безопасно продолжать CAR T-клеточную терапию во время пандемии SARS-CoV-2, при условии соблюдения необходимых предосторожностей и надлежащего планирования [105], перед началом кондиционирующей химиотерапии необходимо обследование на SARS-CoV-2, и в случае выявления инфекции терапию следует отложить [106]. Рекомендуется использование ацикловира или валацикловира для профилактики вирусных инфекций, триметоприма-сульфаметоксазола или альтернативного препарата для профилактики пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, а также противогрибковых препаратов в случае тяжелой нейтропении или длительного применения кортикостероидов; во время периодов нейтропении также можно рассмотреть вопрос о профилактике грамотрицательных бактериальных инфекций [98,103]. Имеются рекомендации по срокам вакцинации пациентов, получающих анти-CD19 CAR T-клеточную терапию [98], хотя проспективная оценка эффективности вакцинации у таких пациентов не проводилась.

ДЛИТЕЛЬНЫЕ ЦИТОПЕНИИ

После применения препаратов для CAR T-клеточной терапии с направленным действием на CD19 и BCMA описаны случаи цитопений продолжительностью более 1 месяца, а в некоторых случаях – продолжительностью от нескольких недель до нескольких месяцев [1,36,51,73,104,107,108]. Цитопении 3-й или более высокой степени продолжительностью более 28 дней были отмечены у 32% пациентов, получавших тисагенлеклейсел, и с такой же частотой наблюдались у детей и молодых людей с ОЛЛ, а также у взрослых пациентов с диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой [1,5].

Также цитопении 3-й или более высокой степени продолжительностью до 29 дней были отмечены у 37% пациентов, получавших лисокабтаген маралейсел [51]. Цитопении 3-й или более высокой степени продолжительностью более 3 месяцев наблюдались у 17% пациентов с диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой, которые получали аксикабтаген силолейсел в исследовании ZUMA-1 [3], и у 26% пациентов, получавших брексукабтаген аутолейсел по поводу мантийноклеточной лимфомы [78]. Этиология длительной миелосупрессии до конца не ясна. Возможными факторами риска являются CRS высокой степени, более выраженное вовлечение костного мозга в злокачественный процесс на исходном уровне, меньшее исходное количество клеток крови, предшествующая трансплантация стволовых клеток и конструкция CAR [61,73,109,110]. При длительных цитопениях продолжительностью более месяца необходимо выполнить анализ аспирата и биоптата костного мозга, чтобы исключить прогрессирование злокачественного поражения костного мозга или миелодисплазию. Если другой этиологии не выявлено, тактика ведения должна включать тщательный лабораторный мониторинг формулы крови, трансфузионную поддержку и, при необходимости, применение факторов роста. Описаны единичные случаи применения агониста рецепторов тромбопоэтина элтромбопага у пациентов с тяжелыми длительными цитопениями [35,110], однако неясно, вызвал ли восстановление кроветворения лекарственный препарат, или состояние разрешилось с течением времени.

РЕАКЦИЯ «ТРАНСПЛАНТАТ ПРОТИВ ХОЗЯИНА»

При проведении терапии с применением аллогенных CAR T-клеток существует потенциальный риск развития реакции «трансплантат против хозяина». Развитие реакции «трансплантат против хозяина» было описано при применении аутологичных CAR T-клеток, полученных от пациентов, у которых наблюдалось полное приживление донорских клеток после аллогенной трансплантации стволовых клеток [59,111]; после инфузии донорских CAR T-лимфоцитов у пациентов, которым ранее была проведена аллогенная трансплантация стволовых клеток [72]; а также после инфузии аллогенных коммерческих препаратов CAR T-клеток [17]. К счастью, в большинстве случаев реакция «трансплантат против хозяина» наблюдается редко: с частотой от 0% до 10% [7,17,59,72,111-114]. У реципиентов, у которых на исходном этапе отсутствовала или была минимально выражена реакция «трансплантат против хозяина», в последующем она была управляемой. В этих случаях важен правильный выбор пациентов, поскольку наличие тяжелой или неконтролируемой реакции «трансплантат против хозяина» на исходном этапе у реципиентов ранее проведенной трансплантации аллогенных стволовых клеток может послужить препятствием к проведению CAR T-клеточной терапии.

Заключение

Арсенал препаратов для CAR T-клеточной терапии гемобластозов быстро расширяется. По мере накопления опыта применения в клинических исследованиях и в условиях реальной клинической практики следующей задачей будет систематическое и беспристрастное изучение соответствующего места CAR T-клеточной терапии среди широкого спектра методов лечения наших пациентов с использованием химиотерапии, иммунотерапии и низкомолекулярных ингибиторов сигнальных путей. Уникальным потенциалом CAR T-клеточной терапии является возможность однократного курса терапии с возможностью излечения за счет длительного иммунологического надзора, что может послужить оправданием высокой первоначальной экономической и логистической нагрузки.

Источники:

Обзор литературы по материалам конгресса ASCO 2021 (Saar Gill с соавторами).

1. Maude SL, Laetsch TW, Buechner J, et al. Tisagenlecleucel in children and young adults with B-cell lymphoblastic leukemia. N Engl J Med. 2018;378:439-448.
2. Pasquini MC, Hu Z-H, Curran K, et al. Real-world evidence of tisagenlecleucel for pediatric acute lymphoblastic leukemia and non-Hodgkin lymphoma [correction published in Blood Adv. 2021;5(4):1136]. Blood Adv. 2020;4:5414-5424.
3. Neelapu SS, Locke FL, Bartlett NL, et al. Axicabtagene ciloleucel CAR T-cell therapy in refractory large B-cell lymphoma. N Engl J Med. 2017;377:2531-2544.
4. Nastoupil LJ, Jain MD, Feng L, et al. Standard-of-care axicabtagene ciloleucel for relapsed or refractory large B-cell lymphoma: results from the US Lymphoma CAR T Consortium. J Clin Oncol. 2020;38:3119-3128.
5. Schuster SJ, Bishop MR, Tam CS, et al; JULIET Investigators. Tisagenlecleucel in adult relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma. N Engl J Med. 2019;380:45-56.
6. Finney OC, Brakke HM, Rawlings-Rhea S, et al. CD19 CAR T cell product and disease attributes predict leukemia remission durability. J Clin Invest. 2019; 129:2123-2132.
7. Maude SL, Frey N, Shaw PA, et al. Chimeric antigen receptor T cells for sustained remissions in leukemia. N Engl J Med. 2014;371:1507-1517.
8. Orlando EJ, Han X, Tribouley C, et al. Genetic mechanisms of target antigen loss in CAR19 therapy of acute lymphoblastic leukemia. Nat Med. 2018; 24:1504-1506.
9. Jacoby E, Nguyen SM, Fountaine TJ, et al. CD19 CAR immune pressure induces B-precursor acute lymphoblastic leukaemia lineage switch exposing inherent leukaemic plasticity. Nat Commun. 2016;7:12320.
10. Rabilloud T, Potier D, Pankaew S, et al. Single-cell profiling identifies pre-existing CD19-negative subclones in a B-ALL patient with CD19-negative relapse after CAR-T therapy. Nat Commun. 2021;12:865.
11. Singh N, Lee YG, Shestova O, et al. Impaired death receptor signaling in leukemia causes antigen-independent resistance by inducing CAR T-cell dysfunction. Cancer Discov. 2020;10:552-567.
12. Park JH, Rivie` re I, Gonen M, et al. Long-term follow-up of CD19 CAR therapy in acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med. 2018;378:449-459.
13. Hay KA, Gauthier J, Hirayama AV, et al. Factors associated with durable EFS in adult B-cell ALL patients achieving MRD-negative CR after CD19 CAR T-cell therapy. Blood. 2019;133:1652-1663.
14. Frey NV, Shaw PA, Hexner EO, et al. Optimizing chimeric antigen receptor T-cell therapy for adults with acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol. 2020; 38:415-422.
15. Wang N, Hu X, Cao W, et al. Efficacy and safety of CAR19/22 T-cell cocktail therapy in patients with refractory/relapsed B-cell malignancies. Blood. 2020; 135:17-27.
16. Shah NN, Highfill SL, Shalabi H, et al. CD4/CD8 T-cell selection affects chimeric antigen receptor (CAR) T-cell potency and toxicity: updated results from a phase I anti-CD22 CAR T-cell trial. J Clin Oncol. 2020;38:1938-1950.
17. Benjamin R, Graham C, Yallop D, et al; UCART19 Group. Genome-edited, donor-derived allogeneic anti-CD19 chimeric antigen receptor T cells in paediatric and adult B-cell acute lymphoblastic leukaemia: results of two phase 1 studies. Lancet. 2020;396:1885-1894.
18. Chong EA, Ruella M, Schuster SJ; Lymphoma Program Investigators at the University of Pennsylvania. Five-year outcomes for refractory B-cell lymphomas with CAR T-cell therapy. N Engl J Med. 2021;384:673-674.
19. Awasthi R, Pacaud L, Waldron E, et al. Tisagenlecleucel cellular kinetics, dose, and immunogenicity in relation to clinical factors in relapsed/refractory DLBCL. Blood Adv. 2020;4:560-572.
20. Jacobson C, Chavez J, Sehgal A, et al. Primary analysis of Zuma-5: a phase 2 study of axicabtagene ciloleucel (Axi-Cel) in patients with relapsed/refractory (R/R) indolent non-Hodgkin lymphoma (iNHL). Blood; 2020;136:40-41.
21. Hirayama AV, Gauthier J, Hay KA, et al. The response to lymphodepletion impacts PFS in patients with aggressive non-Hodgkin lymphoma treated with CD19 CAR T cells. Blood. 2019;133(17):1876-1887
22. Deng Q, Han G, Puebla-Osorio N, et al. Characteristics of anti-CD19 CAR T cell infusion products associated with efficacy and toxicity in patients with large B cell lymphomas. Nat Med. 2020;26:1878-1887.
23. Vercellino L, Di Blasi R, Kanoun S, et al. Predictive factors of early progression after CAR T-cell therapy in relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma. Blood Adv. 2020;4:5607-5615.
24. Locke FL, Rossi JM, Neelapu SS, et al. Tumor burden, inflammation, and product attributes determine outcomes of axicabtagene ciloleucel in large B-cell lymphoma. Blood Adv. 2020;4:4898-4911.
25. Rossi J, Paczkowski P, Shen YW, et al. Preinfusion polyfunctional anti-CD19 chimeric antigen receptor T cells are associated with clinical outcomes in NHL. Blood. 2018;132:804-814.
26. Kochenderfer JN, Somerville RPT, Lu T, et al. Lymphoma remissions caused by anti-CD19 chimeric antigen receptor T cells are associated with high serum interleukin-15 levels. J Clin Oncol. 2017;35:1803-1813.
27. Liu E, Marin D, Banerjee P, et al. Use of CAR-transduced natural killer cells in CD19-positive lymphoid tumors. N Engl J Med. 2020;382:545-553.
28. Tong C, Zhang Y, Liu Y, et al. Optimized tandem CD19/CD20 CAR-engineered T cells in refractory/relapsed B-cell lymphoma. Blood. 2020;136:1632-1644.
29. Porter DL, Levine BL, Kalos M, et al. Chimeric antigen receptor-modified T cells in chronic lymphoid leukemia. N Engl J Med. 2011;365:725-733.
30. Geyer MB, Rivie` re I, Se´ ne´ chal B, et al. Safety and tolerability of conditioning chemotherapy followed by CD19-targeted CAR T cells for relapsed/refractory CLL. JCI Insight. 2019;5:e122627.
31. Frey NV, Gill S, Hexner EO, et al. Long-term outcomes from a randomized dose optimization study of chimeric antigen receptor modified T cells in relapsed chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 2020;38:2862-2871.
32. Fraietta JA, Lacey SF, Orlando EJ, et al. Determinants of response and resistance to CD19 chimeric antigen receptor (CAR) T cell therapy of chronic lymphocytic leukemia [correction published in Nat Med. 2021;27:561]. Nat Med. 2018;24:563-571.
33. Gill SI, Vides V, Frey N, et al. Prospective clinical trial of anti-CD19 CAR T cells in combination with ibrutinib for the treatment of chronic lymphocytic leukemia shows a high response rate. Blood. 2018;132:298.
34. Gauthier J, Hirayama AV, Purushe J, et al. Feasibility and efficacy of CD19-targeted CAR T cells with concurrent ibrutinib for CLL after ibrutinib failure. Blood. 2020;135:1650-1660.
35. Brudno JN, Maric I, Hartman SD, et al. T cells genetically modified to express an anti-B-cell maturation antigen chimeric antigen receptor cause remissions of poor-prognosis relapsed multiple myeloma. J Clin Oncol. 2018;36:2267-2280.
36. Raje N, Berdeja J, Lin Y, et al. Anti-BCMA CAR T-cell therapy bb2121 in relapsed or refractory multiple myeloma. N Engl J Med. 2019;380:1726-1737.
37. Zhao WH, Liu J, Wang BY, et al. A phase 1, open-label study of LCAR-B38M, a chimeric antigen receptor T cell therapy directed against B cell maturation antigen, in patients with relapsed or refractory multiple myeloma. J Hematol Oncol. 2018;11:141.
38. Mohyuddin GR, Rooney A, Balmaceda N, et al. Chimeric antigen receptor T-cell therapy in multiple myeloma: a systematic review and meta-analysis of 950 patients. Blood Adv. 2021;5:1097-1101.
39. Costello CL, Cohen AD, Patel KK, et al. Study of the safety and response of P-BCMA-101 CAR-T cells in patients with relapsed/refractory (r/r) multiple myeloma (MM) (PRIME) with novel therapeutic strategies. Blood. 2020 (suppl; abstr 134).
40. Ramos CA, Grover NS, Beaven AW, et al. Anti-CD30 CAR-T cell therapy in relapsed and refractory Hodgkin lymphoma. J Clin Oncol. 2020;38:3794-3804.
41. Budde EL. CD123CAR displays clinical activity in relapsed/refractory (R/R) acute myeloid leukemia (AML) and blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm (BPDCN): safety and efficacy results from a phase 1 study. Cancer Immunol Res. (suppl; abstr PR14); 2018.
42. Locke FL, Batlett NL, Jacobson CA, et al. Retreatment (reTx) of Patients (pts) with refractory large B-cell lymphoma with axicabtagene ciloleucel (axi-cel) in ZUMA-1. J Clin Oncol. (suppl; abstr 8012); 2020.
43. Jacobson C, Chavez, JC, Sehgal AR, et al. Primary analysis of ZUMA-5: a phase 2 study of axicabtagene ciloleucel (axi-cel) in patients with relapsed/refractory (R/R) indolent non-Hodgkin lymphoma (iNHL). Blood. 2020 (suppl; abstr 700).
44. Khurana A, Hathcock M, Habermann T, et al. Lines of therapy before autologous stem cell transplant (ASCT) and CAR-T infusion affect outcomes in aggressive non-Hodgkin’s lymphoma (NHL). Blood. 2020; 136;29-30.
45. Dreger P, Dietrich S, Schubert M-L, et al. CAR T cells or allogeneic transplantation as standard of care for advanced large B-cell lymphoma: an intent-to-treat comparison. Blood Adv. 2020;4:6157-6168.
46. Sermer D, Batlevi C, Palomba ML, et al. Outcomes in patients with DLBCL treated with commercial CAR T cells compared with alternate therapies. Blood Adv. 2020;4:4669-4678.
47. Neelapu S, Dickinson M, Ulrickson M, et al. Interim analysis of ZUMA-12: a phase 2 study of axicabtagene ciloleucel (axi-cel) as first-line therapy in patients (Pts) with high-risk large B cell lymphoma (LBCL). Blood. 2020;136; 49.
48. Garfall AL, Dancy EK, Cohen AD, et al. T-cell phenotypes associated with effective CAR T-cell therapy in postinduction vs relapsed multiple myeloma. Blood Adv. 2019;3:2812-2815.
49. Samur MK, Fulciniti M, Aktas Samur A, et al. Biallelic loss of BCMA as a resistance mechanism to CAR T cell therapy in a patient with multiple myeloma. Nat Commun. 2021;12:868.
50. Jacobson CA, Hunter BD, Redd R, et al. Axicabtagene ciloleucel in the non-trial setting: outcomes and correlates of response, resistance, and toxicity. J Clin Oncol. 2020;38:3095-3106.
51. Abramson JS, Palomba ML, Gordon LI, et al. Lisocabtagene maraleucel for patients with relapsed or refractory large B-cell lymphomas (TRANSCEND NHL 001): a multicentre seamless design study. Lancet. 2020;396:839-852.
52. Turtle CJ, Hay KA, Hanafi LA, et al. Durable molecular remissions in chronic lymphocytic leukemia treated with CD19-specific chimeric antigen receptor- modified T cells after failure of ibrutinib. J Clin Oncol. 2017;35:3010-3020.
53. DeAngelo DJ, Ghobadi G, Park JH, et al. Clinical outcomes for the phase 2, single-arm, multicenter trial of JCAR015 in adult B-ALL (ROCKET Study). Presented at: SITC Annual Meeting. National Harbor, MD; 2017. Abstract P217.
54. Santomasso BD, Park JH, Salloum D, et al. Clinical and biological correlates of neurotoxicity associated with CAR T-cell therapy in patients with B-cell acute lymphoblastic leukemia. Cancer Discov. 2018;8:958-971.
55. Brudno JN, Lam N, Vanasse D, et al. Safety and feasibility of anti-CD19 CAR T cells with fully human binding domains in patients with B-cell lymphoma [correction published in Nat Med. 2020;26:803]. Nat Med. 2020;26:270-280.
56. Reagan PM, Neelapu SS, How I. How I manage: pathophysiology and management of toxicity of chimeric antigen receptor T-cell therapies. J Clin Oncol. 2021; 39:456-466.
57. Cobb DA, Lee DW. Cytokine release syndrome biology and management. Cancer J. 2021;27:119-125.
58. Giavridis T, van der Stegen SJC, Eyquem J, et al. CAR T cell–induced cytokine release syndrome is mediated by macrophages and abated by IL-1 blockade. Nat Med. 2018;24:731-738.
59. Turtle CJ, Hanafi LA, Berger C, et al. CD19 CAR-T cells of defined CD4+:CD8+ composition in adult B cell ALL patients. J Clin Invest. 2016;126:2123-2138.
60. Turtle CJ, Hanafi LA, Berger C, et al. Immunotherapy of non-Hodgkin’s lymphoma with a defined ratio of CD8+ and CD4+ CD19-specific chimeric antigen receptor-modified T cells. Sci Transl Med. 2016;8:355ra116.
61. Hay KA, Hanafi LA, Li D, et al. Kinetics and biomarkers of severe cytokine release syndrome after CD19 chimeric antigen receptor-modified T-cell therapy. Blood. 2017;130:2295-2306.
62. Gust J, Hay KA, Hanafi LA, et al. Endothelial activation and blood-brain barrier disruption in neurotoxicity after adoptive immunotherapy with CD19 CAR-T cells. Cancer Discov. 2017;7:1404-1419.
63. Neelapu SS, Tummala S, Kebriaei P, et al. Chimeric antigen receptor T-cell therapy: assessment and management of toxicities. Nat Rev Clin Oncol. 2018; 15:47-62.
64. Alabanza L, Pegues M, Geldres C, et al. Function of novel anti-CD19 chimeric antigen receptors with human variable regions is affected by hinge and transmembrane domains. Mol Ther. 2017;25:2452-2465.
65. Lee DW, Gardner R, Porter DL, et al. Current concepts in the diagnosis and management of cytokine release syndrome [correction published in Blood. 2016; 128(11):1533]. Blood. 2014;124:188-195.
66. Porter D, Frey N, Wood PA, et al. Grading of cytokine release syndrome associated with the CAR T cell therapy tisagenlecleucel [correction published in J Hematol Oncol. 2018;11:81]. J Hematol Oncol. 2018;11:35.
67. Lee DW, Santomasso BD, Locke FL, et al. ASTCT consensus grading for cytokine release syndrome and neurologic toxicity associated with immune effector cells. Biol Blood Marrow Transplant. 2019;25:625-638.
68. National Cancer Institute. Common Terminology Criteria for Adverse Events v 5.0. https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/docs/ctcae_v5_quick_reference_5x7.pdf. Accessed March 15, 2021.
69. Brudno JN, Kochenderfer JN. Recent advances in CAR T-cell toxicity: mechanisms, manifestations and management. Blood Rev. 2019;34:45-55.
70. Maus MV, Alexander S, Bishop MR, et al. Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) clinical practice guideline on immune effector cell-related adverse events. J Immunother Cancer. 2020;8:e001511.
71. Porter DL, Hwang WT, Frey NV, et al. Chimeric antigen receptor T cells persist and induce sustained remissions in relapsed refractory chronic lymphocytic leukemia. Sci Transl Med. 2015;7:303ra139.
72. Brudno JN, Somerville RP, Shi V, et al. Allogeneic T cells that express an anti-CD19 chimeric antigen receptor induce remissions of B-cell malignancies that progress after allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation without causing graft-versus-host disease. J Clin Oncol. 2016;34:1112-1121.
73. Jain T, Knezevic A, Pennisi M, et al. Hematopoietic recovery in patients receiving chimeric antigen receptor T-cell therapy for hematologic malignancies. Blood Adv. 2020;4:3776-3787.
74. U.S. Food and Drug Administration. Kymriah (Tisagenlecleucel) Package Insert, Version 5/2018. https://www.fda.gov/files/vaccines%2C%20blood%20%26%20biologics/published/Package-Insert—KYMRIAH.pdf. Accessed March 15, 2021.
75. Buechner J, Grupp SA, Hiramatsu H, et al. Practical guidelines for monitoring and management of coagulopathy following tisagenlecleucel CAR T-cell therapy. Blood Adv. 2021;5:593-601.
76. Davila ML, Riviere I, Wang X, et al. Efficacy and toxicity management of 19-28z CAR T cell therapy in B cell acute lymphoblastic leukemia. Sci Transl Med. 2014; 6:224ra25.
77. Brudno JN, Kochenderfer JN. Toxicities of chimeric antigen receptor T cells: recognition and management. Blood. 2016;127:3321-3330.
78. Wang M, Munoz J, Goy A, et al. KTE-X19 CAR T-cell therapy in relapsed or refractory mantle-cell lymphoma. N Engl J Med. 2020;382:1331-1342.
79. Strati P, Ahmed S, Furqan F, et al. Prognostic impact of corticosteroids on efficacy of chimeric antigen receptor T-cell therapy in large B-cell lymphoma. Blood. Epub 2021 Feb 3.
80. Gardner RA, Ceppi F, Rivers J, et al. Preemptive mitigation of CD19 CAR T-cell cytokine release syndrome without attenuation of antileukemic efficacy. Blood. 2019;134:2149-2158.
81. Topp MS, Van Meerten T, Houot R, et al. Earlier steroid use with axicabtagene ciloleucel (axi-cel) in patients with relapsed/refractory large B cell lymphoma. Blood. Washington, DC: 2019;134; 243.
82. Kadauke S, Myers RM, Li Y, et al. Risk-Adapted preemptive tocilizumab to prevent severe cytokine release syndrome after CTL019 for pediatric B-cell acute lymphoblastic leukemia: a prospective clinical trial. J Clin Oncol. 2021;39:920-930.
83. Locke FL, Neelapu SS, Bartlett N, et al. preliminary results of prophylactic tocilizumab after axicabtageneciloleucel (axi-cel; KTE-C19) treatment for patients with refractory, aggressive non-Hodgkin lymphoma (NHL). Blood. 2017;130:1547.
84. Caimi PF, Sharma A, Rojas P, et al. CAR-T therapy for lymphoma with prophylactic tocilizumab: decreased rates of severe cytokine release syndrome without excessive neurologic toxicity. Blood. 2020 (suppl; abstr 738).
85. Jatiani SS, Aleman A, Madduri D, et al. Myeloma CAR-T CRS management with IL-1R antagonist anakinra. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2020;20:632-636.
86. Zhang L, Wang S, Xu J, et al. Etanercept as a new therapeutic option for cytokine release syndrome following chimeric antigen receptor T cell therapy. Exp Hematol Oncol. 2021;10:16.
87. Jan M, Scarfo` I, Larson RC, et al. Reversible ON- and OFF-switch chimeric antigen receptors controlled by lenalidomide. Sci Transl Med. 2021;13:eabb6295.
88. Paszkiewicz PJ, Fra¨ ßle SP, Srivastava S, et al. Targeted antibody-mediated depletion of murine CD19 CAR T cells permanently reverses B cell aplasia. J Clin Invest. 2016;126:4262-4272.
89. Drent E, Groen RWJ, Noort WA, et al. Pre-clinical evaluation of CD38 chimeric antigen receptor engineered T cells for the treatment of multiple myeloma. Haematologica. 2016;101:616-625.
90. Norelli M, Camisa B, Barbiera G, et al. Monocyte-derived IL-1 and IL-6 are differentially required for cytokine-release syndrome and neurotoxicity due to CAR T cells. Nat Med. 2018;24:739-748.
91. Strati P, Ahmed S, Kebriaei P, et al. Clinical efficacy of anakinra to mitigate CAR T-cell therapy-associated toxicity in large B-cell lymphoma. Blood Adv. 2020; 4:3123-3127.
92. Shah NN, Johnson BD, Fenske TS, et al. Intrathecal chemotherapy for management of steroid-refractory CAR T-cell-associated neurotoxicity syndrome. Blood Adv. 2020;4:2119-2122.
93. Kenderian SS, Oluwole OO, McCarthy PL, et al. 2103 ZUMA-19: a phase 1/2 multicenter study of lenzilumab use with axicabtagene ciloleucel (Axi-Cel) in patients (Pts) with relapsed or refractory large B cell lymphoma (R/R LBCL). Blood. 2020;(suppl; abstr 2103).
94. Mestermann K, Giavridis T, Weber J, et al. The tyrosine kinase inhibitor dasatinib acts as a pharmacologic on/off switch for CAR T cells. Sci Transl Med. 2019; 11:eaau5907.
95. Weber EW, Lynn RC, Sotillo E, et al. Pharmacologic control of CAR-T cell function using dasatinib. Blood Adv. 2019;3:711-717.
96. Maus MV, June CH. Making better chimeric antigen receptors for adoptive T-cell therapy. Clin Cancer Res. 2016;22:1875-1884.
97. Fry TJ, Shah NN, Orentas RJ, et al. CD22-targeted CAR T cells induce remission in B-ALL that is naive or resistant to CD19-targeted CAR immunotherapy. Nat Med. 2018;24:20-28.
98. Hill JA, Seo SK. How I prevent infections in patients receiving CD19-targeted chimeric antigen receptor T cells for B-cell malignancies. Blood. 2020; 136:925-935.
99. Kochenderfer JN, Somerville RPT, Lu T, et al. Long-duration complete remissions of diffuse large B cell lymphoma after anti-CD19 chimeric antigen receptor T cell therapy. Mol Ther. 2017;25:2245-2253.
100. Kochenderfer JN, Dudley ME, Feldman SA, et al. B-cell depletion and remissions of malignancy along with cytokine-associated toxicity in a clinical trial of anti- CD19 chimeric-antigen-receptor-transduced T cells. Blood. 2012;119:2709-2720.
101. Hill JA, Li D, Hay KA, et al. Infectious complications of CD19-targeted chimeric antigen receptor-modified T-cell immunotherapy. Blood. 2018;131:121-130.
102. Park JH, Romero FA, Taur Y, et al. Cytokine release syndrome grade as a predictive marker for infections in patients with relapsed or refractory B-cell acute lymphoblastic leukemia treated with chimeric antigen receptor T cells. Clin Infect Dis. 2018;67:533-540.
103. Gudiol C, Lewis RE, Strati P, et al. Chimeric antigen receptor T-cell therapy for the treatment of lymphoid malignancies: is there an excess risk for infection? Lancet Haematol. 2021;8:e216-e228.
104. Baird JH, Epstein DJ, Tamaresis JS, et al. Immune reconstitution and infectious complications following axicabtagene ciloleucel therapy for large B-cell lymphoma. Blood Adv. 2021;5:143-155.
105. Maurer K, Saucier A, Kim HT, et al. COVID-19 and hematopoietic stem cell transplantation and immune effector cell therapy: a US cancer center experience. Blood Adv. 2021;5:861-871.
106. Bachanova V, Bishop MR, Dahi P, et al; CAR T-cell Consortium. Chimeric antigen receptor T cell therapy during the COVID-19 pandemic. Biol Blood Marrow Transplant. 2020;26:1239-1246.
107. Ali SA, Shi V, Maric I, et al. T cells expressing an anti-B-cell maturation antigen chimeric antigen receptor cause remissions of multiple myeloma. Blood. 2016; 128:1688-1700.
108. Locke FL, Ghobadi A, Jacobson CA, et al. Long-term safety and activity of axicabtagene ciloleucel in refractory large B-cell lymphoma (ZUMA-1): a single-arm, multicentre, phase 1-2 trial. Lancet Oncol. 2019;20:31-42.
109. Fried S, Avigdor A, Bielorai B, et al. Early and late hematologic toxicity following CD19 CAR-T cells. Bone Marrow Transplant. 2019;54:1643-1650.
110. Nahas GR, Komanduri KV, Pereira D, et al. Incidence and risk factors associated with a syndrome of persistent cytopenias after CAR-T cell therapy (PCTT). Leuk Lymphoma. 2020;61:940-943.
111. Gardner RA, Finney O, Annesley C, et al. Intent-to-treat leukemia remission by CD19 CAR T cells of defined formulation and dose in children and young adults. Blood. 2017;129:3322-3331.
112. Lee DW, Kochenderfer JN, Stetler-Stevenson M, et al. T cells expressing CD19 chimeric antigen receptors for acute lymphoblastic leukaemia in children and young adults: a phase 1 dose-escalation trial. Lancet. 2015;385:517-528.
113. Cruz CRY, Micklethwaite KP, Savoldo B, et al. Infusion of donor-derived CD19-redirected virus-specific T cells for B-cell malignancies relapsed after allogeneic stem cell transplant: a phase 1 study [correction published online in Blood. 2014;123(21):3364]. Blood. 2013;122:2965-2973.
114. Neelapu SS, Munoz J, Lundry Locke F, et al; MJLF. First-in-human data of ALLO-501 and ALLO-647 in relapsed/refractory large B-cell or follicular lymphoma (R/ R LBCL/FL): ALPHA study. J Clin Oncol. 2020;38(suppl; abstr 8002).
115. Munshi NC, Anderson LD Jr., Shah N, et al. Idecabtagene vicleucel in relapsed and refractory multiple myeloma. N Engl J Med. 2021;384:705-716.
116. Ghorashian S, Kramer AM, Onuoha S, et al. Enhanced CAR T cell expansion and prolonged persistence in pediatric patients with ALL treated with a low-affinity CD19 CAR. Nat Med. 2019;25:1408-1414.
117. Magnani CF, Gaipa G, Lussana F, et al. Sleeping Beauty-engineered CAR T cells achieve antileukemic activity without severe toxicities. J Clin Invest. 2020; 130:6021-6033.
118. Cappell KM, Sherry RM, Yang JC, et al. Long-term follow-up of anti-CD19 chimeric antigen receptor T-cell therapy. J Clin Oncol. 2020;38:3805-3815.
119. Sauter CS, Senechal B, Rivie` re I, et al. CD19 CAR T cells following autologous transplantation in poor-risk relapsed and refractory B-cell non-Hodgkin lymphoma. Blood. 2019;134:626-635.
120. Srour SA, Singh H, McCarty J, et al. Long-term outcomes of Sleeping Beauty-generated CD19-specific CAR T-cell therapy for relapsed-refractory B-cell lymphomas. Blood. 2020;135:862-865.
121. Shah NN, Johnson BD, Schneider D, et al. Bispecific anti-CD20, anti-CD19 CAR T cells for relapsed B cell malignancies: a phase 1 dose escalation and expansion trial. Nat Med. 2020;26:1569-1575.
122. Cohen AD, Garfall AL, Stadtmauer EA, et al. B cell maturation antigen-specific CAR T cells are clinically active in multiple myeloma. J Clin Invest. 2019; 129:2210-2221.
123. Baumeister SH, Murad J, Werner L, et al. Phase I trial of autologous CAR T cells targeting NKG2D ligands in patients with AML/MDS and multiple myeloma. Cancer Immunol Res. 2019;7:100-112.
124. Wang QS, Wang Y, Lv HY, et al. Treatment of CD33-directed chimeric antigen receptor-modified T cells in one patient with relapsed and refractory acute myeloid leukemia. Mol Ther. 2015;23:184-191.
125. Yao S, Jianlin C, Yarong L, et al. Donor-derived CD123-targeted CAR T cell serves as a RIC regimen for haploidentical transplantation in a patient with FUS-ERG+ AML. Front Oncol. 2019;9:1358.
126. Topp MS, van Meerten T, Houot R, et al. Earlier steroid use with axicabtagene ciloleucel (axi-cel) in patients with relapsed/refractory large B cell lymphoma. Blood. 2019;134(suppl; abstr 243).
127. Kadauke S, Myers RM, Li Y, et al. Risk-adapted preemptive tocilizumab to prevent severe cytokine release syndrome after CTL019 for pediatric B-cell acute lymphoblastic leukemia: a prospective clinical trial. J Clin Oncol. 2021;39:920-930.