22.06.2021
Прошедший в текущем году конгресс ASCO в разделе плоскоклеточного рака головы и шеи не был ознаменован представлением значимых клинических исследований, которые могли бы уже сейчас изменить текущую клиническую практику. Тем не менее, были доложены данные, которые могут в будущем явиться основой для таких изменений.
Так, были сообщены результаты исследования III фазы JUPITER-02 (РКИ по изучению торипалимаба – анти-PD1 МАТ/плацебо в сочетании с ХТ цисплатин + гемцитабин в 1 линии рецидивного/метастатического рака носоглотки) [1].
Протокол объединял 289 нелеченных пациентов, которые рандомизировались на 2 группы, одна из которых в дополнение к ХТ GemCis получала торипалимаб максимально до 2 лет. Было продемонстрировано достоверное увеличение медианы ВБП в исследовательской группе с абсолютным приростом более 3 месяцев (8,0 vs 11,7 мес.). Выигрыш в мВБП не зависел от уровня эксперссии PD-L1. ЧОО и длительность ответа также увеличились при добавлении торипалимаба: ЧОО 77,4% vs 66,4%; длительность ответа 10,0 vs 5,7 мес. На момент проведения анализа медиана ОВ не достигнута ни в одной группе. Нежелательные реакции были сопоставимы между группами, за исключением иммуноопосредованных реакций, которые ожидаемо чаще фиксировались в основной группе, как любой степени, так и значимых степеней выраженности (любой степени – 39,7% vs 18,9%; 3+ степеней – 7,5 vs 0,7%). На основании впечатляющей эффективности в отношении ВБП авторы делают вывод о потенциальном изменении стандартов лечения распространенного назофарингеального рака.
Дополнительно в виде устного доклада был представлен первый анализ исследования противоопухолевой активности векторной иммунотерапии на основе аренавируса, которую применяли у больных с HPV-ассоциированными ЗНО [2]. Большинство пациентов имели опухоли ротоглотки. Авторами из Memorial Sloan Kettering Cancer Center изучались препараты HB-201 (вирус лимфоцитарного хориоменингита) и HB-202 (вирус Pichinde), которые назначались в различных режимах монотерапии внутривенно с/без дополнительного интратуморального введения. Основной задачей на данном этапе была оценка переносимости терапии. Нежелательные реакции той или иной степени были зафиксированы у 84% пациентов, дозолимитирующей токсичности отмечено не было. Основным видом нежелательных реакций 3+ степени была слабость. Авторами определен наиболее эффективный режим применения исследованных препаратов: внутривенные инфузии каждые 3 недели, что обеспечило контроль над заболеванием в 72,7% наблюдений для монорежима HB-201 и 100% при использовании двойной терапии. У 2 из 38 пациентов достигнут ПО и у 34,5% – регрессия опухоли той или иной степени. После данного вида терапии наблюдался высокий уровень HPV-специфических T лимфоцитов, что, возможно, будет предсказывать ответ на проводимое лечение. Исследования в данном направлении продолжаются.
Помимо дискуссий было представлено несколько абстрактов, посвященных вопросам лекарственной терапии как резектабельного, так и рецидивного/метастатического ПРГШ.
Абстракт тайваньских авторов посвящен результатам биомаркерного анализа исследования II фазы ALPHA [3]. Это однорукавное исследование, в котором 29 пациентов с платинорефрактерным рецидивным/метастатическим ПРГШ получали ежедневно афатиниб 40 мг в сутки в сочетании с пембролизумабом 200 мг в/в каждые 3 недели. Локализация первичной опухоли: полость рта – 19 больных, ротоглотка – 6, гортаноглотка – 2, гортань – 2. Первичной целью была оценка ЧОО. PD-L1 TPS ≥50 составил 24,1%; CPS ≥20 – 27,6%. TMB >10 не выявлен ни у одного пациента. Нежелательные реакции 3+ степеней были представлены сыпью, диареей, паранихиями и мукозитом. ЧОО составила 41,4% и во всех случаях была представлена ЧО. Медиана ВБП составила 4,1 месяца (95% CI 1,9-6,3), медиана ОВ 8,4 месяца (95% CI 4,1-10,8). У пациентов с высоким уровнем экспрессии PD-L1 отмечен более высокий шанс достичь ОО (TPS ≥50: ORR=0,71; CPS ≥20: ORR=0,63). Амплификация EGFR вероятно также являлась предиктором ответа на лечение (ORR: 3/3, 100%). Потеря или мутации MTAP являлись предиктором резистентности к данному виду терапии (ORR: 0/5, 0%), более низкой ВБП (HR 4,21, [95% CI 1,34-13,24], p=0,014), и ОВ (HR 4,20 [95% CI 1,32-13,41], p=0,015). Девяти пациентам была выполнена биопсия опухоли до начала лечения и после его завершения для анализа экспрессии генов. Было отмечено увеличение экспрессии mRNA HLA-A, HLA-B, CXCL13, CXCL9 и CD8A в образцах после завершения терапии. У одного пациента была выявлена новая мутация MTAР. Вывод авторов: афатиниб может изменять микроокружение опухоли и увеличивать эффективность (ЧОО) пембролизумаба у больных ПРГШ. Высокий уровень PD-L1, амплификация EGFR и потеря/мутации MTAP могут рассматриваться как биомаркеры иммунотерапии.
Однако с учетом очень небольшого числа больных представляется преждевременным брать за основу полученные закономерности и, конечно, требуются более масштабные исследования для убедительного суждения и практическом использовании всех изученных биомаркеров.
Несомненный интерес представляет работа американских авторов, которые изучили роль неоадъювантного (НА) однократного назначения пембролизумаба у больных резектабельной формой местнораспространенного ПРГШ [4]. В исследование включены 92 пациента (рак полости рта – 88%, рак гортани – 8%, HPV-негативный рак ротоглотки – 3%), которым однократно назначался пембролизумаб 200 мг, а через 1-3 недели проводилась операция. В послеоперационном периоде дополнительно проводилось введение 6 доз пембролизумаба в аналогичном режиме на фоне лучевой терапии до СОД 60-66 Гр или химиолучевой терапии с добавлением еженедельных введений цисплатина 40 мг/м2 × 6 для пациентов с промежуточным и высоким риском прогрессирования. Первичной целью исследования являлась 1-годичная БРВ. Патологический ответ от неоадъювантного введения пембролизумаба оценивался путем анализа опухолевого некроза и/или гистиоцитарной инфильтрации и наличия гигантоцитов. Ответ на НА этап разделяли на 3 типа: отсутствие ответа при объеме некроза <20%, частичный (ЧПО) – при ≥20% и <90%, масштабный (МПО) – при ≥90%. Послеоперационное лечение пембролизумабом получили 76 пациентов, и для них был оценен показатель 1-годичной БРВ. У 86% до начала лечения опухоль расценивалась как T3/4 и 65% ≥N2. У 53% был определен высокий риск прогрессирования (позитивный хирургический край – 45%, экстракапсулярное распространение – 78%). У 64% отмечен PD-L1 CPS ≥1. Медиана наблюдения была 20 месяцев, 1-годичная БРВ составила 67% для больных группы высокого риска (95% CI 0,52-0,85) и 93% (95% CI 0,84-1) для группы промежуточного риска. Среди 80 больных, для которых был проанализирован патологический ответ, зафиксировано отсутствие ответа у 48 человек, ЧО у 26 и МО у 6 больных. При достижении ЧПО/МПО отмечено достоверное увеличение 1-летней БРВ в сравнении с больными без патологического ответа на лечение: 100% vs 68%, p=0,01; HR=0,23. При этом не отмечено влияние уровня экспрессии PD-L1 CPS ≥1 на данный показатель, но в этой подгруппе чаще удавалось достичь ЧПО и МПО (p=0,0007). ЧПО/MПО при PD-L1 CPS <1, ≥1 и ≥20 зафиксирован в 20%, 55% и 90% соответственно. Среди НР отмечены дисфагия (15%), нейтропения (15%), кожные реакции и воспаления зоны операции (10%) и мукозиты (9%). Основным выводом авторов было заключение о том, что ЧПО на неоадъювантное применение пембролизумаба ассоциируется с PD-L1 CPS ≥1 и обеспечивает высокий показатель БРВ у больных резектабельной формой местнораспространенного ПРГШ.
Но, пожалуй, самым интригующим было сообщение группы авторов из США, которые в рамках межинститутского исследования II фазы сравнивали эффективность двух доз пембролизумаба на предоперационном этапе при резектабельном местнораспространенном ПРГШ [5]. Авторы предположили, что двукратное введение в сравнении с одной дозой позволит достичь патологического ответа >50% (pTR-2) у половины больных. Пациенты получали 2 введения пембролизумаба за 42 и 21 день до операции. Ответ распределялся на 3 уровня: pTR-0 – отсутствие ответа, pTR-1 – некроз >10-49%, pTR-2 – некроз >50%, масштабный ответ – некроз >90%. Первичной целью была оценка частоты pTR-2. В исследование вошли 29 пациентов с клиническими стадиями T2 (n=6), T3 (n=5), T4 (n=18) и N0/1 (n=17), N2 (n=12), эффективность оценена у 25 из них. У 44% больных зафиксирован pTR-2, среди них в 16% – масштабный ПО, включая 4% полного ПО со стороны первичного очага. Вывод авторов состоит в том, что проведение 2 введений пембролизумаба в сравнении с одним приводит к удвоению частоты pTR-2 (44% vs 22%) (данные по pTR-2 после одного введения были получены этой же группой исследователей ранее, о чем сообщалось на конгрессе ASCO 2019 года). В настоящее время проводится исследование III фазы, которое, вероятнее всего, позволит получить более убедительные результаты в отношении оптимального объема предоперационного этапа иммунотерапии при резектабельном местнораспространенном ПРГШ.
В этом же ключе была представлена работа корейских авторов, в которой предварительный анализ касался сравнительной эффективности однократного введения дурвалумаба (1500 мг – 16 больных) или дурвалумаба с тримелимумабом (1500 мг +75 мг – 20 больных) у 36 пациентов с потенциально резектабельным ПРГШ II, III и IVA стадий. Через 2-8 недель выполнялась операция. Послеоперационная ЛТ/ХЛТ применялась в зависимости от стандартов клиники с последующим назначением дурвалумаба каждые 4 недели в течение 1 года. Первичная опухоль локализовалась в гортаноглотке, гортани или полости рта. У половины больных в каждой группе опухоли были HPV-позитивные. Распространенность процесса была сопоставима между группами: cT1/T2/T3/T4 (6,3%/37,5%/31,3%/25,0% в группе Дурва, 10,0%/25,0%/40,0%/25,0% в группе Дурва + Треми); cN0/N1/N2/N3 (25,0%/18,8%/50,0%/6,3% в группе Дурва, 30,0%/30,0%/40,0%/0% в группе Дурва + Треми). Уменьшение размеров опухоли более чем на 30% зафиксировано в 43,7% (7/16), включая 2 больных с ПО в группе монотерапии Дурва, и в 20,0% (4/20) на комбинации Дурва + Треми. HPV-позитивные опухоли ассоциировались численно с большим ответом на лечение (средне сокращение размеров опухоли –21,8% при p16-позитивных vs. –6,4% при p16-негативных). Патоморфологический ответ измерялся некрозом (в среднем 10,3% на монотерапии Дурва и 5,5% в группе Дурва + Треми), фиброзом (в среднем 13,4% на монотерапии Дурва, 10,3% в группе Дурва + Треми) и воспалительной инфильтрацией (в среднем 15,0% в группе Дурва, 5,8% в группе Дурва + Треми) и не зависел от HPV статуса. В выводах авторы делают предположение о том, что изученные режимы иммунотерапии являются безопасными и могут быть потенциальными для клинического применения. Однако исследование пока продолжается.
Кроме этого, были представлены работы, в которых исследователи проводят поиск возможностей увеличения эффективности иммунотерапии у пациентов с рецидивами ПРГШ после платиносодержащей терапии. Кооперированной группой были представлены результаты исследования II фазы по оценке эффективности 2 линии комбинации eftilagimod alpha (растворимый белок LAG-3) и пембролизумаба [7]. В протокол включены 38 пациентов независимо от уровня экспрессии PD-L1 (локализация первичного очага: полость рта – 29%, ротоглотка – 37%, гортаноглотка – 18%, гортань – 16%). Пациенты получали Efti 30 мг подкожно каждые 2 недели, всего 8 введений, и затем каждые 3 недели 9 введений. Пембролизумаб назначался в дозе 200 мг каждые 3 недели общей длительностью до 2 лет. Эффект оценен у 35 пациентов и был представлен ПО в 11%, ЧО – в 20%, и в 9% зафиксирована стабилизация. У 46% отмечалось прогрессирование заболевания. Т.о., ЧОО составила 31,4 % (95% CI 16,9-49,3%). Медиана ВБП оказалась 2,1 месяца, к полугоду без признаков прогрессирования оставались 35% больных. Медиана ОВ на момент представления данных (46% событий) составила 12,6 месяца. Среди НР фиксировались кашель (18%), астения (16%), диспноэ (11%), слабость (13%), диарея (11%), гипотиреоидизм (11%), инфекции верхних дыхательных путей (11%) и боли в спине (11%). Авторы делают вывод о том, что комбинация eftilagimod alpha с пембролизумабом является безопасным режимом лечения и демонстрирует впечатляющую противоопухолевую активность во 2 линии при ПРГШ после платиносодержащей химиотерапии.
Повторюсь, что в настоящее время сформированные подходы к лечению ПРГШ остаются неизменными. Повлиять на изменение клинических рекомендаций смогут только более зрелые данные исследований 3 фазы.
Список литературы:
