15.06.2021
С увеличением покрытия молекулярно-генетическим тестированием популяции пациентов с метастатическим колоректальным раком все чаще в клинической практике встречаются больные с мутацией в гене BRAF и все актуальнее становится вопрос, можно ли применять стандартные подходы в лечении рака толстой кишки с данной альтерацией или нет. К настоящему времени уже известно об агрессивном течении данного подтипа опухоли [1] с медианой продолжительности жизни пациентов с момента начала первой линии терапии в академических центрах всего 11,7 месяца [2], низкой эффективности добавления анти-EGFR моноклональных антител к химиотерапии [1], частотой встречаемости в РФ 5% [3], эффективности во второй и последующих линиях лечения комбинации BRAF ингибиторов с анти-EGFR антителами [4]. В данной статье рассмотрим, на какие вопросы удалось ответить исследователям по результатам работ, представленных на ASCO 2021 года, касаемых метастатического рака толстой кишки с мутацией в гене BRAF.
Несмотря на внедрение молекулярно-генетического профилирования при метастатическом колоректальном раке, можно видеть, что в зависимости от региона земного шара даже в современных условиях имеется значимое отставание в определении мутационного статуса гена BRAF. И если в восточной Азии, западной Европе, Северной Америке и Австралии частота определения профиля гена BRAF находится на уровне 88-97%, то уже в восточной Европе, Африке/Индии/Ближнем Востоке и Южной Америке она составляет всего 47%, 67% и 52% соответственно [5]. Вероятно, в РФ частота определения мутационного статуса гена BRAF находится на уровне восточной Европы. А здесь принципиально помнить, что кроме негативного предикторного значения в отношении эффективности добавления анти-EGFR антител к химиотерапии, наличие мутации в гене BRAF определяет эффективность нового лечебного подхода – сочетания ингибитора BRAF с анти-EGFR моноклональным антителом. Так, в рандомизированном исследовании III фазы BEACON при сравнении комбинации BRAF ингибитора (энкорафениба), анти-EGFR антитела (цетуксимаба) с или без MEK ингибитора (биниметиниба) и комбинации иринотекана или режима FOLFIRI с цетуксимабом во 2-3 линии лечения больных метастатическим раком толстой кишки с мутацией в гене BRAF применение тройной или двойной комбинации таргетных препаратов привело к увеличению в 10 раз частоты объективных эффектов (26,8 и 19,5% соответственно) в сравнении с контрольной группой (1,8%). При этом наибольшая частота объективных эффектов зарегистрирована при применении тройной комбинации во второй линии терапии – 28%. Применение комбинации BRAF, MEK ингибитора и анти-EGFR антитела также привело к снижению риска смерти на 40% (ОР 0,6; 95% ДИ 0,47-0,75; р<0,0001), что вылилось и в увеличение медианы продолжительности жизни до 9,3 месяца в сравнении с 5,9 месяца в группе контроля. При этом не отмечено различий между двойной и тройной комбинацией таргетных препаратов ни в отношении выживаемости без прогрессирования, ни в отношении общей выживаемости (ОР 0,95; 95% ДИ 0,74-1,21) [4, 6]. Тем не менее, встает вопрос, почему не все пациенты отвечают на лечение, какие механизмы резистентности к данному типу лечения развиваются, есть ли клинические факторы, которые позволяют отобрать пациентов с наибольшим выигрышем от назначения таргетной терапии, есть ли перспективы применения данной комбинации и в первой линии лечения.
Известно, что пациенты с поражением печени и легких чаще встречаются среди долгожителей с мутацией в гене BRAF [7]. Анализ двух баз данных (TCGA и GSE39582) с информацией суммарно о 1035 пациентах с колоректальным раком, из которых 172 имели BRAF (V600E) мутацию, позволил выявить в качестве негативного прогностического фактора при данной альтерации экспрессию гена HPSE (р=0,037, при многофакторном анализе ОР 1,97, р=0,044). При этом экспрессия данного гена встречается у 48,2% при BRAF мутации. Интересно, что при выключении гена HPSE в клеточных линиях рака толстой кишки с мутацией BRAF (V600E) значимо нарушалось формирование колоний и происходил арест клеточного цикла на этапе G0/G1 большинства опухолевых клеток [8].
Можно вспомнить и результаты исследования прогностических факторов при мутации в гене BRAF среди пациентов, которым проводилась терапия таргетными препаратами (ингибиторами BRAF с анти-EGFR антителами с или без ингибиторов МЕК) в исследовании BEACON. При хорошем функциональном статусе (ECOG 0) и нормальном уровне РЭА медиана общей выживаемости не была достигнута, при одном неблагоприятном факторе прогноза (ECOG1 или повышенный уровень РЭА) медиана составила 13,5 месяца, при двух факторах неблагоприятного прогноза – 5,6 месяца [9]. Исследователи пошли дальше и изучили, как характер первой линии лечения влияет на результаты таргетной терапии. Среди пациентов, которые принимали участие в исследовании BEACON, 64% больных получали предшествующую терапию с включением бевацизумаба в группе тройной таргетной блокады, а в группе двойной таргетной терапии 55%, 95% и 88% проводилась предшествующая терапия с включением оксалиплатина, 20% и 14% – режимом FOLFOXIRI соответственно. В группе энкорафениба и цетуксимаба медиана общей выживаемости всегда была выше в сравнении с контрольной группой (FOLFIRI/иринотекан с цетуксимабом) независимо от предшествующего лечения. При этом наибольший выигрыш наблюдался среди пациентов, которым проводилась предшествующая терапия бевацизумабом на протяжении более 4 месяцев (10,7 месяца против 4,4 месяца соответственно) [10].
Следующим шагом исследователи оценили эффективность лечения таргетной терапии в зависимости от молекулярного подтипа опухоли. Удалось провести молекулярно-генетический анализ и субтипирование у 527 из 665 пациентов (79,2%). При этом 84,6% больных относились к CMS1 (иммунному) или CMS4 (мезенхимальному) подтипу. Различий по эффективности между общей популяцией пациентов в исследовании и когортой пациентов анализа биомаркеров не получено, что позволило сделать следующий этап работы. Авторы выявили, что частота объективных эффектов при мезенхимальном подтипе была выше при применении тройной таргетной блокады (33,3% против 19,2%, в группе энкорафениба и цетуксимаба) [11].
Xu с соавторами, проведя секвенирование 520 генов образцов опухоли и ДНК плазмы крови 22 больных раком толстой кишки с мутацией в гене BRAF, которым проводилась терапия BRAF ингибитором в комбинации с цетуксимабом с или без траметиниба, также попытались выявить причины резистентности к таргетному лечению. Опухолевый материал и плазма крови брались перед началом терапии и при прогрессировании. Частота объективных эффектов и контроля болезни составила 32% и 86% соответственно; 7 пациентов продолжали лечение на момент публикации. Совместно с BRAF мутацией исследователи выявили у 91% пациентов мутации в гене TP53, у 36,4% – мутации в гене RNF43, у 31,8% – LRP18 и APC, у 22,7% – гена PIK3CA и у 18,2% – гена RECQL4. Среди пациентов с мутациями в генах RNF43 или RECQL4 отмечалась наиболее длительная выживаемость без прогрессирования. В то же время наихудший прогноз течения болезни был при наличии мутаций в генах PPP2R2A, RUNX1T1 и генах тирозинкиназных рецепторов сигнальных путей. Однако данные находки свидетельствуют больше о прогнозе заболевания, а не являются предикторами первичной резистентности. Более интересная часть работы – что появилось в геноме у 15 пациентов, у которых развилось прогрессирование; наиболее часто выявлялась амплификация гена МЕТ (27%) и амплификация генов BRAF, KRAS, NRAS – по 20% каждого. При этом в генах RAS в 83% появлялись мутации в кодоне Q61 [12]. Таким образом, как и при терапии ингибиторами EGFR при раке легкого с мутацией гена EGFR, нас ждет реализации аналогичных подходов в исследованиях по преодолении резистентности к таргетной терапии.
Дальнейший поиск подгрупп с наибольшей эффективностью таргетной терапии у пациентов с мутацией в гене BRAF может нас привести и к подгрупповому анализу исследования BEACON. В нем было показано, что значимый выигрыш от тройной или двойной таргетной блокады реализуется среди пациентов с микросателлитным стабильным фенотипом (MSS) (ОР 0,52, 95% ДИ 0,39-0,69 и ОР 0,48, 95% ДИ 0,36-0,64 соответственно). Тогда как при микросателлитной нестабильности (MSI) значимого эффекта в сравнении с контрольной группой в отношении общей выживаемости получено не было (ОР 0,7, 95% ДИ 0,29-1,67 и ОР 0,74, 95% ДИ 0,29-1,89 соответственно) [4]. Это может быть связано как с небольшой выборкой пациентов с MSI, так и с действительно меньшей эффективностью таргетной терапии в связи с большим числом сопутствующих мутаций в геноме клеток вследствие нарушений в системе репараций неспаренных оснований. Последний факт определяет эффективность в данной группе пациентов ингибиторов иммунных контрольных точек и ставит перед нами вопрос, что лучше назначать в лечении пациентов с мутацией в гене BRAF и наличием MSI – таргетную или иммунотерапию и влияет ли наличие мутации в гене BRAF на эффективность иммунотерапии. На последний вопрос отвечают результаты метаанализа, представленные на конференции ASCO 2021. Исследователи объединили данные 3 исследований, включившие 178 пациентов, и показали, что наличие мутации в гене BRAF при MSI не влияет на эффективность (шанс достижения объективного эффекта) ингибиторов иммунных контрольных точек (ОШ 1,04; 95% ДИ 0,48-2,25) [13]. Аналогичные данные были получены при анализе проспективной когорты пациентов с MSI группы клиник из Франции, которым проводилась терапия различными вариантами ингибиторов иммунных контрольных точек, но уже в отношении выживаемости без прогрессирования (ОР 1,2; 95% ДИ 0,52-2,76; р=0,6) [14]. Таким образом, видна прогностическая гетерогенность группы пациентов с BRAF мутаций.
Если рассматривать другие лечебные опции в терапии пациентов с метастатическим раком толстой кишки и мутацией в гене BRAF, следует остановиться еще на 2 вопросах – оптимальном режиме первой линии терапии и эффективности метастазэктомии. К началу 2021 года на первый вопрос онкологи отвечали, что возможно применять в первой линии как режим FOLFOXIRI с бевацизумабом, так и FOLFOX с бевацизумабом. И если более интенсивный режим приводит к большей частоте объективных эффектов, то в сравнении со стандартной двойной комбинацией не улучшает ни выживаемость без прогрессирования, ни общую выживаемость [15, 16]. И можно провести дифференциацию в назначении того или иного режима, как и при других молекулярных типах метастатического колоректального рака: если требуется циторедукция – выбор за режимом FOLFOXIRI с бевацизумабом, если контроль болезни – достаточно FOLFOX с бевацизумабом. Однако имеются еще и результаты исследования VOLFI, в котором добавление к режиму FOLFOXIRI панитумумаба (анти-EGFR антитела) увеличивает частоту достижения объективных эффектов с 22,2% до 71,4% (ОШ 8,75; 95% ДИ 0,9-84,8). Правда, данные результаты получены при анализе всего 16 пациентов, 2 из которых имели не V600E мутации [17]. На конференции ASCO 2021 были представлены результаты проспективного рандомизированного исследования II фазы (FIRE-4.5) по сравнению эффективности комбинации FOLFOXIRI с бевацизумабом и FOLFOXIRI с цетуксимабом в первой линии терапии метастатического рака толстой кишки с мутацией в гене BRAF. Всего было рандомизировано 108 пациентов в отношении 1:2. В качестве первичного критерия эффективности была выбрана частота объективных эффектов – предполагалось, что при применении анти-EGFR антитела данный показатель будет больше. Оказалась обратная ситуация: при добавлении бевацизумаба к режиму FOLFOXIRI частота объективных эффектов была выше – 66,7% против 52% в группе цетуксимаба. Аналогично и медиана выживаемости без прогрессирования превалировала в группе антиангиогенного препарата (8,3 месяца против 5,9 месяца; ОР 1,8; р=0,03). И если при левосторонней локализации первичной опухоли значимых различий в эффективности между сравниваемыми группами не было, то при правосторонней локализации однозначно выигрывал бевацизумаб [18].
Таким образом, даже при применении интенсивных режимов химиотерапии необходимо добавлять при мутации в гене BRAF бевацизумаб. А насколько эффективен подход применения таргетной терапии, направленной на BRAF молекулу, в первой линии при раке толстой кишки? В 2020 году были представлены результаты исследования ANCHOR по применению комбинации энкорафениба, биниметиниба и цетуксимаба в первой линии лечения. Исследователи сообщили о 50% объективных эффектов, 85% частоты контроля болезни и медиане выживаемости без прогрессирования всего 4,9 месяца [19]. Конечно, при косвенном сравнении с химиотерапией и бевацизумабом показатели выживаемости без прогрессирования проигрывают, но достаточный процент контроля болезни позволяет рассматривать данный терапевтический подход в первой линии в случае невозможности назначения химиотерапии, например, при нарастающем нарушении функции органов, низком функциональном статусе. В то же время достигнутые показатели непосредственной эффективности в исследовании ANCHOR легли в основу инициации проспективного рандомизированного исследования III фазы BREAKWATER по сравнению в первой линии лечения комбинации энкорафениба и цетуксимаба (группа А), режима FOLFOX или FOLFIRI с энкорафенибом и цетуксимабом (группа B – химиотерапевтический компонент будет определен по результатам первой части исследования) и химиотерапии (FOLFOX или XELOX или FOLFIRI или FOLFOXIRI) с или без бевацизумаба (группа С) [20].
Появление в арсенале онкологов интенсивных режимов химиотерапии с высоким потенциалом перевода метастазов рака толстой кишки в операбельное состояние, прогностическую гетерогенность популяции больных с мутацией в гене BRAF определяет публикацию все большего числа работ по оценке возможности метастазэктомии в данной популяции пациентов. На конференции ASCO 2021 были представлены результаты трех таких исследований. В исследовании Zhang с соавторами 46 из 119 пациентам с мутацией в гене BRAF после системного лечения было выполнено хирургическое удаление метастазов. Медиана общей выживаемости в группе оперированных больных не была достигнута, тогда как в группе только системного лечения составила 8,3 месяца (р<0,001). Данный эффект хирургии метастазов в отношении улучшения общей выживаемости был подтвержден и при многофакторном регрессионном анализе [21]. В исследовании российских авторов пошли дальше и сравнили выживаемость пациентов после метастазэктомии в зависимости от мутационного фенотипа: 26 пациентов с мутацией в гене BRAF, 56 пациентов с мутацией в генах RAS и 43 пациента с диким типом генов RAS и BRAF. Медиана общей выживаемости составила 26 месяцев, 38 месяцев и не была достигнута соответственно (ОР 1,5; 95% ДИ 1,0-2,4; р=0,06). Интересно, что проведение периоперационной химиотерапии при мутации в гене BRAF не влияла на показатели выживаемости [22]. Аналогичный методологический подход был реализован и в финском проспективном исследовании Finnish RAXO: было идентифицировано 289 пациентов с диким типом генов RAS и BRAF, 529 пациентов с мутациями генов RAS и 88 с мутацией в гене BRAF. Первичная резектабельность метастазов описана у 32%, 29% и 15%, а переход в операбельное состояние в процессе лечения – еще у 16%, 13% и 7% соответственно. Медиана общей выживаемости при выполнении R0/R1 резекции органов с метастазами составила 89 месяцев в группе дикого типа генов, 69 месяцев в группе мутаций в генах RAS и 30 месяцев в группе мутации гена BRAF (ОР 3,11; 95% ДИ 1,49-6,49) [23]. Несмотря на сравнительно худшие показатели общей выживаемости после метастазэктомии в группе мутации BRAF, из исследования в исследование достигается медиана продолжительности жизни на уровне 30 месяцев, что значимо выше в сравнении с пациентами, у которых проводится только системная терапия, что позволяет говорить о возможности применения хирургического подхода по удалению метастазов у отобранных пациентов и с данным мутационным фенотипом.
Таким образом, по результатам конференции ASCO 2021, для пациентов с метастатическим раком толстой кишки и мутацией в гене BRAF подтверждена эффективность комбинации химиотерапии с бевацизумабом в первой линии лечения; описана возможность у отобранной подгруппы пациентов выполнения метастазэктомии; подчеркнута эффективность применения комбинации BRAF ингибитора и анти-EGFR антитела начиная со второй линии независимо от характера первой линии лечения; лучшие показатели выживаемости при применении тройной таргетной блокады при наличии мезенхимального фенотипа опухоли; эффективность иммунотерапии при сочетании мутации в гене BRAF и MSI. Теперь будем ждать результатов WGICС 2021 и ESMO 2021.
Источники:
