07.06.2021
В мае 2021 г. в Lancet oncology представлены результаты исследования 2 фазы innovaTV204 по изучению эффективности и безопасности тизотумаба ведотина у больных диссеминированным раком шейки матки (РШМ).
Тизотумаб ведотин
Тизотумаб ведотин представляет собой конъюгат, состоящий из моноклонального антитела к тканевому фактору (ТФ), соединенного при помощи линкера с монометилауристатином Е (ММАЕ).
Тканевый фактор (тромбопластин) является III фактором системы свертывания крови и входит в состав мембран большинства клеток нашего организма за исключением эндотелия и клеток крови. Частота экспрессии тромбопластина на мембранах опухолевых клетках различна, так при раке шейки матки она достигает 100%, при НМРЛ – 34-88%, при раке эндометрия – 14-100%, при раке простаты – 47-75%, при раке яичников – 75-100%, а при раке пищевода определяется в 43-91% случаев. Высокий уровень экспрессии ТФ ассоциирован с агрессивным течением болезни и плохим прогнозом.
Механизм действия тизотумаба ведотина следующий: конъюгат доставляет цитотоксический агент ММАЕ к клеткам-мишеням, антитело к ТФ связывается с ТФ на поверхности клеток, интернализируется и перемещается в эндосому. В эндосоме разрушается линкер и высвобождается ММАЕ, который ингибирует полимеризацию тубулина в веретене деления, вследствие чего блокируется переход клетки из фазы G2 в фазу M клеточного цикла. Остановка клеточного цикла на этом этапе вызывает апоптоз опухолевой клетки.
Исследование innovaTV204
В исследование innovaTV204 были включены пациентки, ранее получившие две и более линий терапии и с зарегистрированным прогрессированием болезни на фоне стандартной платиносодержащей терапии ± бевацизумаб. Пациентки получали тизотумаб ведотин в режиме 2 мг/кг (максимальная суммарная доза не должна была превышать 200 мг) в/в 1 раз в 3 недели. Лечение продолжалось до прогрессирования или непереносимой токсичности.
Основным критерием эффективности была частота достижения объективного ответа, вторичными точками – длительность ответа, время до достижения ответа, выживаемость без прогрессирования (ВБП), общая выживаемость (ОВ) и безопасность терапии. Оценка эффекта проводилась у всех пациенток, получивших хотя бы одно введение исследуемого препарата.
С 2018 по 2019 гг. в исследование было включено 102 больных. На момент анализа медиана времени наблюдения составила 10,0 мес. Объективный ответ зарегистрирован у 24% пациенток (7 [7%] полных ответов и 17 [17%] частичных ответов) при контроле роста опухоли в 72%. Медиана ВБП достигла 4,2 мес. при медиане ОВ в 12,1 мес. У пациенток с ОО медиана длительности ответа составила 8,3 мес. при времени до достижения ответа в 1,4 мес.
Основными нежелательными явлениями (НЯ) любой степени были алопеция (38%), носовые кровотечения (30%), тошнота (27%), конъюнктивит (26%), слабость (26%) и сухой кератоконъюнктивит (23%). НЯ 3 степени и выше зарегистрированы у 28 пациенток и были представлены нейтропенией (3%), слабостью (2%), изъязвлением роговицы (2%) и периферической полинейропатией (2%). За период исследования четыре пациентки погибли, но только одна смерть была связанна с терапией – причиной стал септический шок, одна пациентки погибла от кишечной непроходимости, а причины смерти еще 2 больных неизвестны.
Исследователи делают вывод, что у пациенток с метастатическим РШМ тизотумаб ведотин демонстрирует клинически значимую эффективность и приемлемый и управляемый профиль токсичности.
Литература:
