31.05.2021
Какова эффективность комбинации анти-CTLA-4 + анти-PD-1 моноклональных антител (мАТ) при ее назначении пациентам с метастатической меланомой, прогрессирующим на иммунотерапии анти-PD-1/анти-PD-L1 мАТ в монорежиме?
Ответ на этот вопрос, волнующий сегодня многих онкологов и пациентов с метастатической меланомой кожи, попытались получить Ines Pires da Silva и соавторы в статье, опубликованной в майском номере престижного журнала The Lancet Oncology [1]. Авторы представили результаты ретроспективного исследования, результаты которого показали, что пациенты, резистентные к уже проведенной иммунотерапии анти-PD-1/анти-PD-L1 мАТ и получающие комбинированную иммунотерапию ипилимумабом и анти-PD-1 мАТ, имеют лучший результат лечения в сравнении с пациентами, получающими только монотерапию ипилимумабом.
В работе проанализированы результаты лечения пациентов с неоперабельной меланомой (III и IV стадии) из 15 меланомных центров Австралии, Европы и США. Все пациенты прогрессировали на фоне монотерапии анти-PD-1/анти-PD-L1 мАТ (ниволумабом, пембролизумабом или атезолизумабом) и в последующем, с февраля 2011 г. по февраль 2020 г., получали либо монотерапию ипилимумабом, либо комбинацию ипилимумаба с анти-PD-1 мАТ. Обязательным условием включения пациентов в исследование было наличие прогрессирования или рецидива меланомы на фоне или после предшествующей терапии ниволумабом, пембролизумабом или атезолизумабом или в адъювантном режиме, или для лечения метастатической формы меланомы.
Всего в исследовании проанализировали 355 пациентов, из которых 193 получили комбинацию ипилимумаба с анти-PD-1 мАТ, а 162 получали только ипилимумаб. Медиана наблюдения составила 22,1 мес. (межквартильный размах = 9,5-30,9 мес.).
Объективный ответ был зафиксирован у 60 пациентов (31%), получивших комбинированную иммунотерапию, и у 21 пациента (13%) в подгруппе получавших только ипилимумаб (P<0,0001). Доля полных ответов в группе комбинированной терапии составила 11%, а в группе монотерапии ипилимумабом – только 2%, частота контроля над заболеванием – 40% и 27% соответственно (P=0,016).
Медиана общей выживаемости в группе комбинированной иммунотерапии составила 20,4 мес. (95% доверительный интервал (ДИ) 12,7-34,8 мес.), а в группе монотерапии ипилимумабом – 8,8 мес. (95% ДИ 6,1-11,3 мес.), отношение рисков (ОР) = 0,5, 95% ДИ 0,38-0,66, P<0,0001. 1-летняя общая выживаемость составила 58% (95% ДИ 51-66%) против 38% (95% ДИ 31-48%) в пользу комбинированной иммунотерапии.
Медиана выживаемости без прогрессирования в группе комбинированной иммунотерапии составила 3,0 мес. (95% ДИ 2,6-3,6 мес.) против 2,6 мес. в группе ипилимумаба (ОР=0,69; 95% ДИ 0,55-0,87; P=0,0019). 1-летняя безрецидивная выживаемость в группе комбинированной иммунотерапии составила 24% (95% ДИ 19-32%), а в группе монотерапии ипилимумабом – 12% (95% ДИ 8-19%).
Нежелательные явления (НЯ) ≥3 степени, обусловленные лечением, были выявлены у 31% пациентов в группе комбинированной иммунотерапии и у 33% пациентов в группе монотерапии ипилимумабом, при этом наиболее частыми НЯ были диарея или колит (12% против 20% в пользу комбинированной терапии) и повышение уровня АЛТ или АСТ (12% против 9% соответственно). В группе пациентов, получавших монотерапию ипилимумабом, зафиксирован один случай смерти спустя 26 дней после последнего введения препарата, обусловленный перфорацией толстой кишки на фоне иммуноопосредованного панколита.
НЯ 3-4 степени во время проведенной ранее монотерапии анти-PD-1/анти-PD-L1 мАТ наблюдали у 5 пациентов в группе комбинированной иммунотерапии и у 6 пациентов в группе ипилимумаба. При этом у двух пациентов в группе комбинированной иммунотерапии и у трех пациентов в группе монотерапии ипилимумабом НЯ 3-4 степени повторно возникли на фоне исследуемой терапии (пневмонит 3 степени, панкреатит, гепатит и гемолитическая анемия).
В своей работе авторы пришли к выводу, что у пациентов, резистентных к терапии анти-PD-1/анти-PD-L1 мАТ, применение комбинации ипилимумаба с анти-PD-1 мАТ более эффективно, чем монотерапия ипилимумабом. Комбинированная иммунотерапия обладает более высокой частотой объективных ответов на лечение с более длительной выживаемостью без прогрессирования и общей продолжительностью жизни при сопоставимой частоте НЯ 3-5 степени. Комбинированная иммунотерапия ипилимумабом и анти-PD-1 мАТ является более предпочтительным вариантом второй линии иммунотерапии в сравнении с монотерапией ипилимумабом у пациентов с диссеминированной меланомой.
Следует признать, что, несмотря на прорыв в лечении метастатической меланомы, который мы наблюдаем в последнее десятилетие, обусловленный применением таргетной терапии BRAFi/MEKi и иммунотерапии анти-PD-1/анти-PD-L1/анти-CTLA-4 мАТ, большая часть пациентов резистентны к монотерапии анти-PD-1/анти-PD-L1 мАТ. Практически ежедневно в клинической практике онкологи сталкиваются с вопросом: что же назначить пациенту, спрогрессировавшему на терапии анти-PD-1/анти-PD-L1 мАТ? И если у пациентов с BRAF-мутированной меланомой возможно назначение таргетной терапии BRAFi/MEKi, в том числе повторное (так называемый re-challenge), то у пациентов без мутаций BRAF и c-kit выбор последующих линий системной терапии ограничен иммунотерапией ипилимумаб-содержащими режимами или химиотерапией цитостатиками. В последнее время появляется все больше публикаций, свидетельствующих об эффективности комбинации ипилимумаба с анти-PD-1 мАТ у пациентов, резистентных к терапии анти PD-1/анти-PD-L1 мАТ.
Так, например, Daniel J. Olson и соавторы [2] опубликовали в майском номере Journal of Clinical Oncology первое проспективное исследование применения иммунотерапии пембролизумабом (200 мг) в комбинации с низкими дозами ипилимумаба (1 мг/кг) у пациентов, спрогрессировавших на монотерапии анти-PD-1/анти-PD-L1 мАТ. В свое исследование авторы включили 60 пациентов с прогрессированием болезни на фоне терапии анти-PD-1 мАТ и 10 пациентов с прогрессированием на режимах, содержащих анти-PD-1/анти-PD-L1 мАТ (за исключением анти-CTLA4 мАТ). 13 пациентов получали предшествующую терапию анти-PD-1/анти-PD-L1 мАТ в адъювантном режиме. Медиана времени предшествующей терапии анти-PD-1/анти-PD-L1 мАТ составила 4,8 мес. У 5 пациентов на фоне терапии был отмечен полный ответ, у 15 – частичный ответ, при этом частота ответов по irRECIST достигла 29%. Медина выживаемости без прогрессирования составила 5,0 мес., а медиана общей выживаемости – 24,7 мес. НЯ 3-4 степени, обусловленные проводимым лечением, наблюдали у 27%.
Таким образом, на сегодняшний день результаты опубликованных клинических исследований свидетельствуют о потенциальной эффективности комбинации анти CTLA-4 + анти-PD-1 мАТ у пациентов с метастатической меланомой кожи и прогрессированием болезни после предшествующей терапии анти-PD-1/анти-PD-L1 антителами, что позволяет назначить эту комбинацию в реальной клинической практике.
Источники:
