Новости онкологии

31.05.2021

Результаты исследований и реальная клиническая практика иммунотерапии немелкоклеточного рака легкого. Что-то явно идет не так, но что, и что с этим делать?

Жуков Николай Владимирович Жуков Николай Владимирович
Руководитель отдела междисциплинарной онкологии
ФГБУ «НМИЦ Детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Д.Рогачева»,
доцент кафедры онкологии, гематологии и лучевой терапии
РНИМУ им. Н.И. Пирогова, доктор медицинских наук,
Москва


Адаптируя результаты клинических исследований в реальную практику, мы обычно понимаем, что в жизни речь идет о несколько (или даже сильно) другом контингенте больных по сравнению с теми, кто участвовал в регистрационных испытаниях. Клинические исследования, имеющие формальные (по ECOG, сопутствующей патологии) и неформальные (врачи-исследователи предпочитают не включать «потенциально проблемных» пациентов, даже если они подходят формально) критерии отбора, всегда работают с более «рафинированной» группой больных, чем те, кого потом будут лечить этим же препаратом «в полях». Есть и другие особенности клинических исследований – часть пациентов с наиболее неблагоприятным прогнозом (формально попадающие под критерии включения исходно) могут «отпадать» в процессе скрининга перед включением. Если этот процесс долгий (например, ожидание подтверждения из центральной лаборатории, занимающее месяц), больные просто прогрессируют, их состояние ухудшается и они перестают соответствовать критериям включения, или врач сам принимает решение, что не готов так долго ждать и начинает терапию вне рамок исследования. Именно поэтому исследования «реальной клинической практики» – проходящие уже после регистрации препарата и оценивающие его эффективность и безопасность в общей популяции больных – являются неотъемлемой частью «принятия» препаратов специалистами. Но, увы, зачастую широко озвучиваются они лишь в том случае, если совпадают с результатами клинических исследований или есть очевидная причина (например, значимо и очевидно худший «состав» пациентов, получающих терапию в рутинных условиях). Как ни странно, но большинство «позитивных» исследований реальной клинической практики инициируются все теми же компаниями, которые эти препараты и производят. С одной стороны, это похвально, однако… Исследования, инициированные академическими или медицинскими учреждениями, иногда оказываются не столь радостными для производителей, регуляторов и медицинского сообщества.

Увы, данные реальной клинической практики по использованию ингибиторов контрольных точек иммунитета (ИКТИ) в качестве первой линии лечения немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) оказались совсем далеки от тех цифр, которые были озвучены в регистрационных исследованиях. В ретроспективном когортном исследовании, проведенном в США и включившем около 20 000 пациентов, получавших лечение за счет одной из наиболее распространенной в этой стране «базовой» страховки – Medicare, данные реальной клинической практики различались с результатами, полученными в исследованиях, не на проценты, а в разы. Так, например, в реальной практике медиана общей выживаемости больных, получавших пембролизумаб в качестве монотерапии, составила лишь 11,4 месяца, что на 15 месяцев (т.е. более чем вдвое) меньше, чем медиана общей выживаемости в рамках регистрационного исследования, приведшего к внедрению монотерапии пембролизумабом в эту самую реальную клиническую практику (KEYNOTE-024). Интересно отметить, что в рамках рутинной клинической практики выживаемость больных, получавших моноиммунотерапию пембролизумабом, оказалась даже ниже, чем выживаемость больных, получавших комбинацию химиотерапии (пеметрексед/препараты платины) и пембролизумаба, в то время как в рамках исследований все было наоборот – пациенты с высоким уровнем экспрессии PD-L1 (≥50%), подлежащие монотерапии, имели значимо лучшую общую выживаемость, чем больные с преимущественно меньшим уровнем экспрессии, для которых использовалась комбинация (непрямое сравнение между исследованиями). Но при этом все равно и в группе комбинированной терапии из практики Medicare медиана выживаемости больных, составившая 12,9 месяца, была примерно на 10 месяцев меньше, чем в регистрационном исследовании KEYNOTE-189, послужившем поводом для внедрения этого режима в практику. И несмотря на то, что эксперты, комментировавшие это исследование для портала Medscape [1], в качестве основного вывода пришли к заключению, что по его результатам врачам и пациентам нужно быть более реалистичными в отношении ожиданий от эффективности иммунотерапии при диссеминированном НМРЛ, сохраняется вопрос – почему? Почему данные реальной клинической практики и клинических исследований расходятся настолько? И нужно ли с той же степенью «реализма» относиться к другим областям применения ИКТИ, или это ситуация, характерная только для рака легкого? А что с другими вариантами лечения НМРЛ – например, таргетной терапией? Можем ли мы надеяться на воспроизведение замечательных цифр, получаемых в рамках клинических исследований, в реальной клинической практике? И что же нам с этими цифрами делать – сокращать контингент больных, получающих ИКТИ, до 100% критериев отбора в регистрационные исследования, а остальных пациентов отправлять на альтернативное (скорее всего просто симптоматическое) лечение, или все же пытаться лечить, при этом понимая, что магнитуда выигрыша будет значительно меньше (если будет вообще)?

К сожалению, анализ исследования реальной клинической практики [2], послужившего поводом для всех этих вопросов, однозначных ответов на них не дает.

Как говорилось выше, в это исследование вошли 19 529 пациентов из США (медиана возраста 73,8 года), которые в интервале между 2016 и 2019 годами за счет страховки Medicare получали первую линию системной терапии по поводу распространенного НМРЛ. Из них 3079 получили монотерапию пембролизумабом, 5159 – платиносодержащую терапию с пеметрекседом, 9866 – платину и таксаны и 1425 – платину, пеметрексед и пембролизумаб. Авторы отметили крайне быструю адаптацию иммунотерапии клиниками – если в 2016 году лишь 0,7% больных, застрахованных Medicare, получали ИКТИ в качестве первой линии лечения НМРЛ, то в 2018 году таких больных было уже 42,4%. Однако скорость адаптации, совершенно очевидно связанная с большими надеждами на значимо большую эффективность, не привела к ожидаемым результатам. Так, выживаемость больных, получавших монотерапию пембролизумабом, оказалась даже статически значимо (р<0,001) меньше, чем выживаемость больных, получавших комбинацию платины и таксанов, и сопоставима с выживаемостью больных, получавших только химиотерапию комбинацией препаратами платины и пеметрекседа – 11 против 11,7 против 11,1 месяца соответственно. Несмотря на то, что различия в пользу химиотерапии составили лишь 0,7 месяца и их высокая статистическая значимость очевидно результат очень большого числа больных, включенных в исследование, очевидно, что результаты использования монотерапии пембролизумабом оказались очень далеки от ожидаемых по результатам опубликованных регистрационных клинических исследований. Пациенты, получавшие химиоиммунотерапию пембролизумаб/пеметрексед/препараты платины, к счастью, все же имели статистически значимо лучшую выживаемость (р=0,02), чем больные, получавших только химиотерапию пеметрексед/препараты платины, однако различия вряд ли можно назвать драматическими: 11,7 против 11,2 месяца соответственно.

Разумеется, несмотря на то, насколько обескураживающими выглядят эти цифры, с нашей точки зрения это не связано с тем, что пембролизумаб по какой-то причине хуже работает у больных в общей популяции. И уж точно не является следствием какой-то манипуляции с данными в регистрационном исследовании. Проблема связана с тем, что общая популяция при НМРЛ скорее всего значимо отличается от популяции в исследованиях. Зачастую это просто «другие» больные, не похожие на тех, кто участвовал в исследованиях. И если доля таких пациентов среди тех, кому мы все же решаем проводить лечение в реальной практике, оказывается значительной, то мы и видим совсем другие цифры по эффективности и безопасности лечения. Судя по всему, при НМРЛ это именно так – «перевес» в реальной клинической практике как раз за «неподходящими» пациентами, которых все же (в силу отсутствия реальных альтернатив) хочется полечить. Но привычное по другим болезням «расширение» показаний (которое периодически неплохо работает, кстати) не подходит для этих больных. Да, нам хочется помочь всем – в том числе и пациентам в тяжелом состоянии, тем, кого мы никогда бы не включили в клинические исследования. Но, судя по всему, если это и помогает, то очень и очень нечасто. Косвенно это иллюстрируется и данными цитируемого исследования. Возможно, что основным критерием для назначения монотерапии пембролизумабом был даже не уровень экспрессии PD-L1 (который, кстати, в статье не указан и не анализировался), а общее состояние пациента и его способность (точнее неспособность) перенести химиотерапию. В рамках исследования монотерапию пембролизумабом статистически значимо чаще получали пациенты в возрасте 70 лет и более, женщины и больные, имевшие значимо больший исходный риск смерти. Да и в целом когорта больных, получавших лечение в рамках данного исследования реальной клинической практики, была в среднем на 10 лет старше больных из исследований регистрационных. Вполне возможно, что часть подобных пациентов все же получает долгосрочный выигрыш от лечения, который проявится через большие сроки наблюдения (медиана времени наблюдения за больными в исследовании была лишь 18 месяцев), однако выигравших, очевидно, будет немного, т.к. к этим срокам в регистрационных исследованиях уже имелись однозначные цифры, свидетельствовавшие о преимуществе иммунотерапии.

В любом случае, на настоящий момент данное исследование является четким посылом для того, чтобы задуматься о целесообразности назначения иммунотерапии при НМРЛ в случае, если пациент значимо отличается от критериев отбора в регистрационные исследования.

Ссылки:

  1. www.medscape.com/viewarticle/951797
  2. JAMA Netw Open. 2021; 4(5):e2111113. doi:10.1001/jamanetworkopen.2021.11113.