Новости онкологии

19.05.2021

Адъювантная иммунотерапия операбельного рака пищевода

Тюляндин Сергей Алексеевич Тюляндин Сергей Алексеевич
Заслуженный деятель науки РФ, главный научный сотрудник
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
председатель Российского общества клинической онкологии (RUSSCO),
профессор, доктор медицинских наук,
Москва


У больных местнораспространенным раком пищевода одной из популярных опций является проведение химиолучевой терапии с последующим выполнением оперативного вмешательства. В апреле этого года подведены итоги 10-летнего наблюдения за больными в исследовании CROSS по сравнению эффективности химиолучевой терапии с последующей операцией и только хирургическим лечением [1,2]. В качестве химиолучевой терапии использовали еженедельное введение паклитаксела в дозе 50 мг/м2 и карбоплатина AUC×2 в течение 5 недель на фоне лучевой терапии СОД 41,4 ГР за 23 фракции. Операция выполнялась в промежутке в течение 4-6-недель после завершения химиолучевого этапа. В исследование было включено 366 больных раком пищевода T1N1M0 и T2-3N0-1M0 как с аденокарциномой, так и с плоскоклеточным раком. Частота выполнения R0 резекции составила 92% и 69% в группе химиолучевого лечения и операции соответственно. Морфологически полная регрессия опухоли при проведении химиолучевого лечения отмечена у 29% больных, чаще при плоскоклеточном раке, чем при аденокарциноме. Частота послеоперационных осложнений была одинаковой в обеих группах, послеоперационная летальность составила 4% в обеих группах. При медиане наблюдения 147 мес. 10 летняя общая выживаемость составила 38% в группе комбинированной терапии и 25% в группе только хирургии, что соответствует достоверному снижению риска смерти на 30% (HR=0,70; p=0,004). Преимущество химиолучевой терапии с последующей операцией было отмечено во всех анализируемых подгруппах. Анализ кривых выживаемости показал, что выигрыш в улучшении выживаемости при проведении комбинированного лечения реализовался в первые 5 лет, после 5 лет смертность в обеих группах была одинаковой. Из 178 больных, получивших химиолучевую терапию, 84 умерли от прогрессирования заболевания и 32 – от других причин, эти же цифры для 188 хирургических пациентов составили 121 и 22 соответственно. Частота локорегиональных и отдаленных метастазов составила 21% и 40% в группе комбинации и 40% и 50% в группе хирургии соответственно.

Результаты исследования CROSS послужили мощным стимулом использования тримодального подхода (химиолучевая терапия и операция) у больных местнораспространенным раком пищевода независимо от гистологии опухоли. С учетом хорошей переносимости еженедельного введения паклитаксела и карбоплатина и их сочетания с проводимой лучевой терапией этот режим остается одним из самых популярных. В настоящее время проводится сравнения комбинации паклитаксела и карбоплатина с комбинацией FLOT как компонента химиолучевой терапии у больных аденокарциномой пищевода. У больных плоскоклеточным раком изучается комбинация цисплатина, 5-фторурацила с добавлением или без доцетаксела. Проводимые исследования помогут определиться с наилучшим режимом проведения химиолучевой терапии у больных раком пищевода в зависимости от гистологического строения опухоли.

Несмотря на достоверное улучшение отдаленных результатов лечения больных раком пищевода, большинство из них погибает от прогрессирования процесса за счет появления как локорегиональных, так и отдаленных метастазов. Это делает актуальным проведение адъювантной системной терапии для снижения риска прогрессирования, особенно у больных, у которых при проведении химиолучевой терапии не достигнута морфологически подтвержденная полная регрессия опухоли. До сих пор при этой локализации не показана польза от использования адъювантного лечения, включая адъювантную химиотерапию. В этой связи результаты проведенного исследования по использованию иммунотерапии в качестве адъювантной терапии после окончания мультимодального лечения больных раком пищевода являются первым позитивным сигналом.

В исследовании CheckMate 577 в качестве адъювантной терапии использовали ниволумаб, который ранее продемонстрировал клиническую эффективность в качестве второй-третьей линии терапии у больных диссеминированным раком пищевода с резистентностью к ранее проведенной химиотерапии [3]. В исследование CheckMate 577 включались больные II-III стадиями рака пищевода или гастроэзофагеального перехода с R0 резекцией остаточной после химиолучевой терапии опухоли. Разрешалось включение больных как плоскоклеточным раком, так и аденокарциномой, которым в соотношении 2:1 назначали ниволумаб 240 мг в/в каждые 2 недели в течение года или плацебо. Основным критерием эффективности была медиана времени до прогрессирования.

Среди 794 включенных больных II и III стадии на момент постановки диагноза диагностированы у 35% и 65% соответственно, аденокарцинома и плоскоклеточный рак встречались в 71% и 29% случаев, опухоль локализовалась в пищеводе или гастроэзофагеальном переходе у 60% и 40% больных. У все больных в удаленном материале определялась остаточная опухоль, у 57% больных имелись остаточные метастазы в региональных лимфоузлах (ypN1+). Экспрессия PD-L1 на опухолевых клетках >1% определялась у 17% больных.

При медиане наблюдения 24 мес. назначение ниволумаба адъювантно достоверно увеличило медиану времени до прогрессирования по сравнению с плацебо с 11 мес. до 22,4 мес., что соответствует снижению риска прогрессирования на 39% (HR=0,69; p<0,001). Позитивный эффект ниволумаба отмечался независимо от экспрессии PD-L1 в опухоли и был отмечен у больных с аденокарциномой (11,1 и 19,4 мес.) и плоскоклеточным раком (11,0 и 29,7 мес.). Ниволумаб снижал как риск локорегионального (17% в группе плацебо и 12% в группе ниволумаба), так и отдаленного (39% и 29%) прогрессирования. Медиана времени до развития отдаленных метастазов составила 28,3 мес. в группе ниволумаба и 17,6 мес. в группе плацебо.

Частота побочных эффектов 3-4 степени, обусловленных проводимым лечением, составила 13% в группе ниволумаба и 8% в группе плацебо. Лечение было досрочно прекращено по причине токсичности у 9% и 3% больных соответственно. Наиболее частыми побочными эффектами были слабость, диарея, кожная сыпь.

Авторы делают вывод о клинической пользе проведения адъювантной терапии ниволумабом в течение года у больных раком пищевода с остаточной опухолью после проведенной химиолучевой терапии и последующей R0 резекции. Это открывает новую опцию по использованию иммунотерапии в качестве адъювантной терапии у больных раком пищевода. Проводимые клинические исследования изучают вопрос назначения ингибиторов контрольных точек иммунного ответа после проведения химиолучевой терапии вместо хирургического лечения (KEYNOTE-975) или после проведения периоперационной химиотерапии без лучевой терапии (KEYNOTE-585). Хотелось бы верить, что позитивные результаты ChekMate 577 являются предвестником активного использования иммунотерапии при операбельном раке пищевода, итогом чего будет улучшение отдаленных результатов, так необходимых для этой группы больных.

Ключевые слова: рак пищевода, химиолучевая терапия, адъювантная терапия, ниволумаб.

Литература

  1. Van Hagen P, Hulshof MC, van Lanschot JJ, et al. Preoperative chemoradiotherapy for esopgageal or junctional cancer. N. Engl. J. Med. 2012; 366: 2074-84.
  2. Van Hagen P, van Lanschot JJ, Hulshof MC, et al. Ten-year outcome of neoadjuvant chemoradiotherapy plus surgery for esophageal cancer: the randomized controlled CROSS study. J. Clin. Oncol. Published online: April 23, 2021.
  3. Kelly RJ, Ajani JA, Kuzdzal J, et al. Adjuvant nivolumab in resected esophageal or gastroesophageal junction cancer. N. Engl. J. Med. 2021; 384: 1191-203.