Новости онкологии

27.04.2021

Ниволумаб в комбинации с платиной и фторпиримидинами – новый стандарт терапии первой линии диссеминированного рака желудка

Комбинация химио- и иммунотерапии активно изучается и внедряется в рутинную клиническую практику при различных солидных опухолях, рак желудка (РЖ) – не исключение. Однако до 2020 года успехи иммунотерапии РЖ были скромными.

С 2017 г. на основании результатов исследований ATTRACTION-2 и CheckMate-032 ниволумаб в монотерапии, вне зависимости от уровня PD-L1 или СPS, является вариантом выбора в поздних линиях лечения больных РЖ [1, 3].

16 апреля 2021 г. FDA (Food and Drug Administration) на основе результатов исследований ATTRACTION-4 и CheckMate 649 одобрило ниволумаб в комбинации с химиотерапией в первой линии лечения пациентов диссеминированным и местнораспространенным РЖ независимо от уровня PD-L1 или СPS.

ATTRACTION-4

В исследовании 3 фазы ATTRACTION-4 у пациентов с местнораспространенным, неоперабельным или диссеминированным HER2 отрицательным РЖ, ранее не получавших терапии по поводу метастатического процесса, с ECOG статусом 0-1 изучалась целесообразность добавления ниволумаба к первой линии лечения SOX/CapeOX.

Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 в группу (n=362) SOX/CapeOX в комбинации с ниволумабом 360 мг в/в кап. 1 раз в 3 недели или в группу (n=362) SOX/CapeOX с плацебо. Лечение продолжалось до прогрессирования или непереносимой токсичности. Пациенты были стратифицированы в соответствии со статусом ECOG, экспрессией PD-L1 на клетках опухоли, распространенностью болезни и страной проживания.

Первичными конечными точками исследования были медиана выживаемости без прогрессирования (МВБП), оцененная независимым центральным комитетом, и медиана общей выживаемости (МОВ). МВБП, оцененная исследователями, частота объективного ответа (ЧОО), КРО, время до достижения ответа и безопасность терапии являлись вторичными конечными точками.

Статус PD-L1 определялся в образцах опухолей у всех пациентов с использованием иммуногистохимического набора 28-8 pharmDx.

У большинства пациентов, включенных в исследование, был впервые выявленный ДРЖ (77,3-77,1%), диффузный подтип опухоли (53,0-48,6%), число пораженных органов более 2 (70,2-71,0%) и экспрессия PD-L1 <1 (84,0-84,5%).

При медиане наблюдения в 11,6 мес. в исследовании было продемонстрировано статистически значимое увеличение МВБП без увеличения МОВ.

МВБП в группе ХТ с ниволумабом достигла 10,45 мес., в контрольной группе – 8,34 мес. (HR=0,68; 95% ДИ 0,51-0,90; p=0,0007), при 12-месячной ВБП в 45,4% и 30,6% соответственно (рис.1). Таким образом, добавление ниволумаба позволило снизить риск прогрессирования болезни на 32%.

Рисунок 1. График выживаемости без прогрессирования болезни в лечебных группах.

МОВ в группе ХТ в комбинации ниволумабом составила 17,45 мес. и 17,15 мес. с плацебо (HR=0,90; 95% ДИ 0,75-1,08; p=0,257) (рис.2).

Рисунок 2

ОО в группе ХТ с ниволумабом зарегистрирован у 57,5% пациентов, в группе с плацебо – у 47,8% (p=0,0088), при равной медиане времени до достижения ответа в 1,4 мес. Особый интерес представляет медиана длительности ответа, достигнутого на терапии; так, в группе ХТ с ниволумабом она составила 12,91 мес. против 8,67 мес. в группе с плацебо.

Переносимость нового режима была приемлемой, добавление ниволумаба к химиотерапии несколько увеличило частоту нежелательных явлений (НЯ) 3 степени и выше с 64,8% до 71,4%, НЯ послужили причиной прекращения терапии у 7,3% и 10,6% пациентов соответственно. В группе ХТ в комбинации с ниволумабом чаще были зарегистрированы такие иммуноопосредованные НЯ ≥3 степени, как эндокринные нарушения (2,2%), сыпь (3,9%), пульмониты (1,1%) и инфузионные реакции (3,3%).

CheckMate 649

На ESMO 2020 г. были представлены результаты открытого рандомизированного исследования III фазы CheckMate 649, в котором больные местнораспространенным, нерезектабельным или диссеминированным РЖ в качестве первой линии лечения получали ниволумаб в комбинации с ипилимумабом или химиотерапию (FOLFOX6/XELOX) в комбинации с ниволумабом или только химиотерапию. Пациенты были рандомизированы в группы в соотношении 1:1:1 и стратифицированы в соответствии с уровнем экспрессии PD-L1 на опухолевых клетках, страной проживания, статусом ECOG и режимом химиотерапии (XELOX или FOLFOX). В настоящий момент доступны результаты второй и третьей групп.

Исследование обладало сложным иерархический дизайном, первоначально было необходимо доказать, что добавление ниволумаба к химиотерапии позволяет значимо увеличить МОВ в группе с CPS ≥5, далее с CPS ≥1 и потом уже у всех пациентов. Соответственно, первичными конечными точками исследования были МОВ и МВБП у пациентов при CPS ≥5, а ЧОО, МОВ и МВБП (CPS ≥1, CPS ≥10 и во всей группе) являлись вторичными конечными точками.

Статус PD-L1 определялся в образцах опухолей у всех пациентов с использованием иммуногистохимического набора 28-8 pharmDx.

При медиане наблюдения в 12,1 мес. у пациентов с CPS >5 МОВ в группе ХТ с ниволумабом (n=473) составила 14,1 мес. против 11,1 мес. в группе только химиотерапии (n=482) (HR=0,71; 95% ДИ 0,59-0,86; p<0,0001) (рис.3). Таким образом, добавление ниволумаба к стандартной химиотерапии позволило снизить риск смерти на 29% и увеличить МОВ на 3,3 мес.

Рисунок 3

Комбинация ниволумаба с химиотерапией (XELOX или FOLFOX) позволила статистически значимо увеличить МОВ как у пациентов с CPS >1 с 11,3 мес. до 14,0 мес. (HR=0,77; 95% ДИ 0,64-0,92; p=0,0001), так и в общей группе – с 11,6 мес. до 13,8 мес. (HR=0,80; 95% ДИ 0,68-0,94; p=0,0002).

Добавление ниволумаба к химиотерапии продемонстрировало значимое увеличение МВБП во всех подгруппах: при CPS >1 c 6,9 мес. до 7,5 мес. (HR=0,74; 95% ДИ 0,65-0,85), при CPS >5 с 6,0 мес. до 7,7 мес. (HR=0,68; 95% ДИ 0,56-0,81; p<0,0001) и в общей группе с 6,9 мес. до 7,7 мес. (HR=0,77; 95% ДИ 0,68-0,87).

В подгруппе пациентов с CPS >5 комбинация ниволумаба и ХТ позволила достигнуть ЧОО в 60% (ПО – 12% и ЧО – 48%) против 45% (ПО – 7 % и ЧО – 38%) в группе только химиотерапии (p<0,0001). Медианы времени до достижения ответа в группах были равными и составили 1,5 мес. Медиана длительности ответа в группе с ниволумабом (n=226) – 9,5 мес. против 7,0 мес. в контрольной группе (n=177).

НЯ ≥3 степени были зарегистрированы у 59% больных (n=462) в группе с ниволумабом и у 44% в контрольной группе, НЯ послужили причиной завершения терапии в 17% (n=131) и 9% (n=67) случаев соответственно. Наиболее частыми нежелательными явлениями, зарегистрированными у ≥20% пациентов, получавших комбинацию ниволумаба с химиотерапией, были полинейропатия, тошнота, слабость, диарея, рвота, снижение аппетита, боли в животе, запор и боли в мышцах. Иммуноопосредованные НЯ ≥3 степени были представлены эндокринными нарушениями (<1%), пульмонитами (2%) и гепатитами (4%). От НЯ, связанных с лечением, погибло 12 пациентов в группе с ниволумабом и 4 пациента в контрольной группе.

Исследование ATTRACTION-4 CheckMate 649
Регион Япония, Корея, Тайвань Страны Азии, США, Канада
Режимы химиотерапии SOX/CapeOX SOX/CapeOX
+ ниволумаб
XELOX/FOLFOX XELOX/FOLFOX
+ ниволумаб
Число пациентов 362 362 792 789
МВБП, мес.
HR (95% ДИ), p
8,34 10,45 6,9 7,7
0,68 (0,51-0,90), p=0,0007 0,77 (0,68-0,87), p=НД
МВБП, мес.
CPS ≥1
HR (95% ДИ)
4,37 8,34 6,9 7,5
0,8 (НД) 0,74 (0,65-0,85)
МВБП, мес.
CPS ≥5
HR (95% ДИ)
НД 6,0 7,7
0,68 (0,56-0,81), p<0,0001
МОВ, мес.
HR (95% ДИ), p
17,15 17,45 11,6 13,8
0,90 (0,75-1,08), p=0,257 0,80(0,68-0,94), p=0,0002
МОВ, мес.
CPS ≥1
HR (95% ДИ)
16,62 16,56 11,3 14,0
1,06 (НД) 0,77 (0,64-0,92), p=0,0001
МОВ, мес.
CPS ≥5
HR (95% ДИ)
  11,1 14,4
0,71 (0,59-0,86), p<0,0001

На основании данных, представленных в исследованиях, рекомендуется два дозовых режима ниволумаба:

  • 360 мг в/в кап. 1 раз в 3 недели в комбинации с химиотерапией на основе платины и фторпиримидинов, цикл 3 недели;
  • 240 мг в/в кап. 1 раз в 2 недели в комбинации с химиотерапией на основе платины и фторпиримидинов, цикл 2 недели.

Источники:

  1. Kang YK, Boku N, Satoh T, Ryu MH, Chao Y, Kato K, Chung HC, Chen JS, Muro K, Kang WK, Yeh KH, Yoshikawa T, Oh SC, Bai LY, Tamura T, Lee KW, Hamamoto Y, Kim JG, Chin K, Oh DY, Minashi K, Cho JY, Tsuda M, Chen LT. Nivolumab in patients with advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer refractory to, or intolerant of, at least two previous chemotherapy regimens (ONO-4538-12, ATTRACTION-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2017 Dec 2; 390(10111): 2461-2471.
  2. Geng Y, Wang H, Lu C, Li Q, Xu B, Jiang J, Wu C. Expression of costimulatory molecules B7-H1, B7-H4 and Foxp3+ Tregs in gastric cancer and its clinical significance. Int J Clin Oncol. 2015 Apr; 20(2): 273-81.
  3. Janjigian YY, Bendell J, Calvo E, et al. CheckMate-032 study: efficacy and safety of nivolumab and nivolumab plus ipilimumab in patients with metastatic esophagogastric cancer. J Clin Oncol 2018; 36(28): 2836-2844.
  4. Moehler M, Shitara K, Garrido M, et al. Nivolumab plus chemotherapy vs chemo as first-line treatment for advanced gastric cancer/gastroesophageal junction cancer/esophageal adenocarcinoma: First results of the CheckMate 649 study. ESMO Virtual Congress 2020. Abstract LBA6_PR. Presented September 21, 2020.
  5. Boku N, Ryu M, Oh D, et al. Nivolumab plus chemotherapy vs chemotherapy alone in patients with previously untreated advanced or recurrent gastric/gastroesophageal junction cancer: ATTRACTION-4 (ONO-4538-37) study. ESMO Virtual Congress 2020. Abstract LBA7_PR. Presented September 21, 2020.
  6. Веб-сайт FDA.