06.04.2021
Частота встречаемости миссенс-мутации G12C (замена глицина на цистеин) в гене KRAS при НМРЛ достигает 14%. До 2020 года, несмотря на четыре десятилетия поисков, ни один анти-KRAS препарат не показал своей эффективности и не был внедрен в клиническую практику.
В декабре 2020 г. Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA) США присвоило статус «прорывной терапии» препарату соторасиб для лечения больных местнораспространенным и метастатическим НМРЛ с мутацией KRASG12C на основании результатов исследования 2 фазы CodeBreaK 100 trial.
В январе 2021 г. на World Conference on Lung Cancer были представлены обновленные результаты исследования 1/2 фазы CodeBreaK 100 trial (NCT03600883), в котором у 126 больных метастатическим НМРЛ с мутацией KRASG12C, ранее получавших от одной до трех линий терапии, в том числе платиносодержащие комбинации и/или иммунотерапию, оценивалась эффективность и токсичность перорального ингибитора KRASG12C соторасиба в дозе 960 мг в день. Первичной конечной точкой исследования была частота достижения объективного ответа (ОО). Более чем 80% больных, включенных в исследование, ранее получали как химио-, так и иммунотерапию.
При медиане наблюдения в 12,2 мес. оценка эффекта лечения выполнена у 124 пациентов. При контроле роста опухоли в 80,6% ОО зарегистрирован у 46 больных (37,1%), в том числе у 3 пациентов – полный ответ. Медина выживаемости без прогрессирования (МВБП) достигла 6,8 мес. при медиане длительности ответа в 10 мес.
Нежелательные явления наблюдались у 69,8% пациентов и привели к редукции дозы у 22,2% больных и прекращению лечения в 7,1% случаев. Нежелательные явления 3-й степени и выше зарегистрированы у 19,8% пациентов и были представлены повышением АЛТ (6,3%) и АСТ (5,6%), диареей (4,0%) и пневмонитом (0,8%). Смертей, связанных с лечением, не было.
В марте 2021 г. на European Lung Cancer Virtual Congress Gregory Riely из Memorial Sloan Kettering Cancer Center и Weill Cornell из Medical College in New York представили результаты исследования KRYSTAL-1 (NCT03785249), в котором продемонстрирована эффективность еще одного высокоселективного перорального необратимого ингибитора KRASG12C адаграсиба при НМРЛ.
KRYSTAL-1 (NCT03785249) – это мультикогортное исследование 1/2 фазы, в которое были включены пациенты с солидными опухолями с мутацией KRASG12C, в том числе и больные местнораспространенным и диссеминированным НМРЛ, ранее получавшие химио- и иммунотерапию.
Группа НМРЛ состояла из 79 пациентов, у большинства был ECOG статус 1 (78%) и 92% больных ранее получали химио- и иммунотерапию. 95% пациентов курили и в 96% случаях опухоль была представлена аденокарциномой.
Эффективность адаграсиба в дозе 600 мг 2 раза в день была оценена у 51 пациента, ОО зарегистрирован в 45% случаях (у 23 пациентов), у 26 больных на фоне терапии отмечена стабилизация болезни, таким образом, контроль роста опухоли составил 96%.
Наиболее частыми нежелательными явлениями, зарегистрированными у ≥20% пациентов (n=110, в том числе у 31 больного из других когорт) были тошнота (54%), диарея (48%), рвота (34%), слабость (28%) и повышение уровня АСТ (17%) и АЛТ (20%), которые привели к прекращению лечения в 4,5% случаев. Нежелательные явления 3-й степени и выше зарегистрированы у 30% больного и были представлены астенией (6%), повышением АЛТ (5%) и АСТ (5%) и удлинением интервала QT (3%). Были зарегистрированы 2 смерти, ассоциированные с терапией, причиной послужили пневмонит и сердечная недостаточность, развившиеся во время лечения.
В исследованиях CodeBreaK 100 trial (NCT03600883) и KRYSTAL-1 (NCT03785249) отдельно освещен вопрос эффективности анти-KRAS терапии у пациентов с НМРЛ сo-mutations STK11, ассоциированной с резистентностью к иммунотерапии, KRASG12C. В работах показано, что эффективность соторасиба и адаграсиба при наличии мутации STK11 возрастает и составляет 72% и 64% соответственно.
Источники:
