Новости онкологии

26.03.2021

Хирургическое лечение эпителиального рака яичников: стагнация или движение вперед?

По материалам статьи Дэвида Фелпса (Imperial College Healthcare NHS Trust, Лондон), подготовлено редакцией Газеты RUSSCO.

Введение

Выживаемость при эпителиальном раке яичников (ЭРЯ) улучшается по мере уменьшения объема опухоли в результате оперативного вмешательства, особенно у женщин, у которых была достигнута полная хирургическая циторедукция. Тем не менее радикальность вмешательства сама по себе не решает проблему улучшения выживаемости и может приводить к увеличению частоты осложнений. Например, теперь стало ясно, что радикальная лимфаденэктомия при оперативном лечении рака яичников (РЯ) не обязательна, если отсутствуют пальпируемые лимфатические узлы [1].

Результаты последних исследований неизбежно приведут нас к поиску лучших способов достижения полной хирургической циторедукции, снижения частоты осложнений во время и после операции, определения пораженных лимфатических узлов и выбора более индивидуализированных методов оперативного лечения. Новые технологии получили широкое распространение в других областях хирургии, например, нейронавигационные системы в нейрохирургии, робот-ассистированные операции в онкоурологии, капсульная эндоскопия в гастроэнтерологии, однако при лечении ЭРЯ новые технологии пока еще не внедрены в рутинную практику и находятся на этапе изучения. В наш век технологий и искусственного интеллекта появляется множество возможных хирургических методик для лечения ЭРЯ. В обзоре д-ра Дэвида Фелпса и соавторов [2] обсуждаются имеющиеся и новые быстроразвивающиеся технологии, которые могут увеличить частоту полной хирургической циторедукции, улучшить интраоперационную диагностику и достичь хирургических преимуществ в сравнении с текущими методами.

Технологии масс-спектрометрии (МС)

Интраоперационная диагностика злокачественного потенциала опухолевидного образования яичников на ранней стадии затруднена, но более очевидна при метастатическом заболевании. У более молодых женщин с ранними стадиями заболевания важно поставить точный диагноз перед принятием решения об удалении репродуктивных органов. Развиваются новые интраоперационные технологии диагностики опухолей, основанные на системах МС.

Системы на основе МС используют липидомику тканей как «отпечатки пальцев» для определения гистологического диагноза за несколько секунд. При МС с десорбционно-электроспрейной ионизацией (ДЭСИ-МС) распыляют растворитель на ткани и анализируют вторичные ионы, которые отталкиваются от тканей [3]. Данная технология обладает отличной диагностической точностью для ЭРЯ ex vivo с прогностической точностью 99,6% на поэлементной основе (pixel-by-pixel). MassSpec Pen использует ДЭСИ-МС и позволяет достигать впечатляющей диагностической точности в условиях лаборатории (диагностической точность 94,7%, площадь под кривой 0,98 [нормальный яичник в сравнении с ЭРЯ]) [4]. МС с быстрой испарительной ионизацией (REIMS) использует электрохирургическую диатермию, такую как интеллектуальный хирургический скальпель (iKnife), для получения при рассечении богатых липидами тканевых аэрозолей [5]. iKnife использовался для диагностики ЭРЯ ex vivo и in vivo с впечатляющей точностью (чувствительность 97,4%, специфичность 100% [нормальный яичник в сравнении с ЭРЯ]) [5]. Дополнительная валидация приведет к отличной диагностической точности при ЭРЯ (100%). Кроме того, существует возможность дифференциальной диагностики пограничных опухолей яичников и ЭРЯ (чувствительность 90,5%, специфичность 89,7%) [5], что имеет важное значение для женщин, которые желают сохранить фертильность. Технологии на основе лазеров, использование которых позволяет получать образцы тканей толщиной всего несколько микрон, находятся в разработке и могут проложить путь к новой эпохе в хирургии с достижением полной микроскопической циторедукции. Одним из основных преимуществ данных технологий является их способность выявлять опухолевые ткани на микроскопическом уровне [3-5]. Широко принято, что удаление макроскопической опухоли предвещает улучшение выживаемости. Возможно, удаление микроскопической опухоли станет следующей сменой концепции в циторедуктивной хирургии. В настоящее время неясно, какие системы будут приняты для практического использования, так как пока ни одно из устройств не присутствует на рынке и не было зарегистрировано для применения кроме как в рамках проведения исследований.

Роботизированные системы

Роботизированные системы улучшают эргономику операции, обеспечивая манипулирование инструментами за пределами естественных ограничений объема движений запястья хирурга. После появления первого робота в 1985 году на рынке наблюдается рост интереса к этой проблеме, но робот-ассистированная хирургия при ЭРЯ пока не получила широкого распространения.

В одном метаанализе, сравнивающем лапаротомию и робот-ассистированную лапароскопическую операцию при оперативном лечении ЭРЯ, значимых различий в исходах выявлено не было [6]. Хотя восемь исследований включали стадии I-IV по FIGO (Международная федерация акушеров и гинекологов), только четыре исследования включали какие-либо данные по выживаемости. Исследование не смогло показать онкологическую безопасность и частоту рецидивов в зависимости от стадии заболевания или гистологического типа опухоли. При этом наблюдалось снижение кровопотери, длительности послеоперационной госпитализации и частоты осложнений, но эти преимущества были достоверны только при сравнении робот-ассоциированной хирургии с лапаротомией – преимуществ при сравнении роботизированной хирургии с лапароскопическими вмешательствами не наблюдалось. Другое исследование сравнивало эффективность робот-ассистированного лапароскопического вмешательства и традиционной лапароскопической хирургии при ЭРЯ стадии I и показало значительно меньшую частоту перехода к открытой операции (7,2% в сравнении с 17,9%, P<0,001; отношение шансов [ОШ] с коррекцией: 0,49, 95% доверительный интервал [ДИ]: 0,33-0,73) [7]. После многофакторной коррекции исследование не смогло показать каких-либо значимых различий выживаемости при сравнении роботизированной хирургии с традиционным лапароскопическим вмешательством.

Робот-ассистированное вмешательство может быть полезно в условиях неоадъювантной терапии. Роботизированная хирургия позволяла достичь оптимальной частоты циторедукции 100% (остаточная опухоль ≤1 см) с отсутствием остаточных явлений болезни в 82,5% случаев (n=57). Послеоперационное восстановление было быстрым (84% пациенток были выписаны домой в течение двух дней после операции), и отмечалось улучшение общей выживаемости (ОВ) и выживаемости без прогрессирования (ВБП) (робот-ассистированная хирургия в сравнении с лапаротомией; ОВ: 37,8 мес. в сравнении с 47,2 мес., P=0,04 / ВБП: 13,9 мес. в сравнении с 20,6 мес., P=0,005). Авторы пришли к заключению, что применение робот-ассистированной интервальной циторедукции возможно у тщательно отобранных пациенток [8]. Тем не менее, ограничения данного исследования включали небольшое количество пациенток, ретроспективный сбор данных и нерандомизированный дизайн.

Роль роботизированной хирургии различается при различных стадиях ЭРЯ, а также при первичном и неоадъювантном лечении. Прежде чем сделать однозначные выводы о потенциальных преимуществах роботизированных методов в оперативном лечении ЭРЯ, необходимо провести крупные проспективные рандомизированные контролируемые исследования в отобранных когортах пациенток.

Флуоресцентные визуализационные системы

Индоцианин зеленый применялся для надежного определения лимфатического дренажа при ранних стадиях рака яичников, включая выявление сигнального лимфатического узла. В одном исследовании сигнальные лимфатические узлы были выявлены при 88,9% первичных оперативных вмешательств по поводу ЭРЯ, и у четырех пациенток с поражением лимфатических узлов в 100% были выявлены сигнальные узлы [9]. Исследование лимфаденэктомии у пациенток с распространенными новообразованиями яичников (Lymphadenectomy In Ovarian Neoplasms, LION) показало отсутствие преимуществ в отношении выживаемости при систематической лимфаденэктомии макроскопически нормальных лимфатических узлов у женщин, у которых была достигнута полная хирургическая циторедукция [1]. Преимущество для выживаемости наблюдалось только при удалении узлов с признаками поражения. Это уменьшает вероятность достижения пользы в отношении выживаемости за счет иссечения пораженных лимфатических узлов у пациенток с невыраженным поражением в связи с невозможностью определения таких узлов. Биопсия сигнальных узлов была бы логичным следующим этапом для оценки прогностического эффекта удаления пораженных лимфоузлов. Возможно прицельное иссечение сигнального узла и выполнение селективной лимфаденэктомии маркированных лимфоузлов для снижения частоты осложнений [10].

При оперативном лечении ЭРЯ относительно успешно использовались другие интраоперационные методики флуоресцентной визуализации. Рецепторы фолиевой кислоты альфа, экспрессируемые 90-95% ЭРЯ, можно успешно выявлять интраоперационно с использованием излучения ближнего инфракрасного диапазона [11]. Одно исследование показало удаление дополнительных 29% злокачественных очагов при использовании флуоресцентной визуализации [11]. Кроме того, наномолекулярный зонд, соединенный с бактериофагом, который связывается с белком SPARC, позволяет выполнять удаление опухолевой ткани при интраоперационной визуализации [12]. Это ассоциировалось с улучшением выживаемости в моделях у мышей (контроль в сравнении с удалением при визуализации, выживаемость 18 дней в сравнении с 40,5 дня; P=0,039, отношение рисков: 0,26, 95% ДИ: 0,07-0,93).

Оперативное лечение после проведения химиотерапии при наличии в опухоли кальцификации и фиброза затрудняет определение границ опухоли. Это важное действие, которое должно быть выполнено во время операции, целью которой всегда является достижение полной хирургической циторедукции. Точное определение границ поражения приобретает особое значение после публикации результатов исследования DESKTOP III, в котором показано улучшение ОВ и ВБП у женщин при достижении полной хирургической циторедукции в условиях рецидива после химиотерапии [13]. Возможности флуоресцентных визуализационных систем пока не изучались при рецидивах опухолей – это является интересным направлением для новых исследований.

Технология PlasmaJet™

PlasmaJet использует кинетическую энергию и точно контролируемые термические эффекты для испарения микрослоев ткани [14]. Высокоэнергетическая струя аргонной плазмы рассекает ткани без воздействия на ткани электрическим током, ограничивая распространение тепла и повреждение окружающих тканей [14,15]. Контролируемая глубина рассечения оптимально применяется на поверхности кишечника, брюшины и диафрагмы. В обзорах использования PlasmaJet при ЭРЯ не сообщается о вреде или дополнительных осложнениях при достижении полной хирургической циторедукции у 79,0-84,3% пациенток [15,16]. При использовании PlasmaJet на висцеральной брюшине кишечника и его брыжейки образования свищей не наблюдалось. Авторы пришли к выводу, что устройство может эффективно использоваться для диссекции брюшины и лечения опухолей диафрагмальной локализации (резекция или абляция), а также для диссекции висцеральной брюшины кишечника и его брыжейки.

Карциноматоз брыжейки кишечника, брюшины и диафрагмы относятся к наиболее распространенным участкам, не поддающимся хирургическому лечению, поэтому можно предположить, что PlasmaJet будет приводить к повышению частоты полной хирургической циторедукции. Однако для проведения оперативных вмешательств в данных областях требуется хирургический опыт, и только появление нового устройства само по себе не обязательно приведет к изменению частоты достижения полной циторедукции. Для достижения значимых результатов потребуется обучение врачей и изменение философии хирургии. В 2013 г. было одобрено проведение рандомизированного контролируемого исследования для оценки полезности и эффективности PlasmaJet в достижении полной циторедукции, но набор пациентов был завершен в 2017 г., и результаты до сих пор не опубликованы [17]. Тем не менее, опубликованные на настоящий момент данные других исследований позволяют предположить, что PlasmaJet безопасен, и имеет смысл изучить его применение в контролируемых должным образом исследованиях для оценки возможностей при оперативном лечении ЭРЯ.

Заключение

В настоящее время много новых интересных технологий изучается в хирургическом лечении ЭРЯ. Данные методы еще не распространены в хирургической практике в онкогинекологии, что может быть частично связано с уровнем доказательства, коммерческой доступностью, а частично – с нежеланием применять новые технологии. Для практикующих онкогинекологов важно следить за быстро развивающимися технологиями на современном этапе развития хирургии, чтобы иметь возможность предложить пациенткам наилучшие варианты. Также онкогинекологи могут участвовать и сотрудничать в многоцентровых клинических исследованиях для скорейшего достижения новых целей. Очевидно, что хирургия в современном мире быстро меняется, и мы должны принимать этот развивающийся мир и те преимущества, которые он может нам дать.

Источники:

  1. Harter P, et al. A randomized trial of lymphadenectomy in patients with advanced ovarian neoplasms. N. Engl. J. Med. 2019; 380: 822-32.
  2. Phelps DL, Saso S, Ghaem-Maghami S. Is ovarian cancer surgery stuck in the dark ages?: a commentary piece reviewing surgical technologies. Br J Cancer. 2020 Nov; 123(10): 1471-1473.
  3. Doria M, et al. Epithelial ovarian carcinoma diagnosis by desorption electrospray ionization mass spectrometry imaging. Sci. Rep. 2016; 6: 39219.
  4. Zhang J, et al. Nondestructive tissue analysis for ex vivo and in vivo cancer diagnosis using a handheld mass spectrometry system. Sci. Transl. Med. 2017; 9: eaan3968.
  5. Phelps DL, et al. The surgical intelligent knife distinguishes normal, borderline and malignant gynaecological tissues using rapid evaporative ionisation mass spectrometry (REIMS). Br. J. Cancer. 2018; 118: 1349-58.
  6. Shi C, et al. Comparison of efficacy of robotic surgery, laparoscopy, and laparotomy in the treatment of ovarian cancer: a meta-analysis. World J. Surg. Oncol. 2019; 17: 162.
  7. Facer B, et al. Survival outcomes for robotic-assisted laparoscopy versus traditional laparoscopy in clinical stage I epithelial ovarian cancer. Am. J. Obstet. Gynecol. 2020; 222: 474.e1-474.e12.
  8. Abitbol J, et al. Incorporating robotic surgery into the management of ovarian cancer after neoadjuvant chemotherapy. Int. J. Gynecol. Cancer. 2019; 29: 1341-1347.
  9. Uccella S, et al. Sentinel-node biopsy in early-stage ovarian cancer: preliminary results of a prospective multicentre study (SELLY). Am. J. Obstet. Gynecol. 2019; 221: 324.e1-e10.
  10. Kimmig R, et al. Early ovarian cancer surgery with indocyanine-green-guided targeted compartmental lymphadenectomy (TCL, pelvic part). J. Gynecol. Oncol. 2017; 28: e68.
  11. Hoogstins CE, et al. A novel tumor-specific agent for intraoperative near-infrared fluorescence imaging: a translational study in healthy volunteers and patients with ovarian cancer. Clin. Cancer Res. 2016; 22: 2929-2938.
  12. Ceppi L, et al. Real-time single-walled carbon nanotube-based fluorescence imaging improves survival after debulking surgery in an ovarian cancer model. ACS Nano. 2019; 13: 5356-65.
  13. Du Bois A, et al. Randomized phase III study to evaluate the impact of secondary cytoreductive surgery in recurrent ovarian cancer: final analysis of AGO DESKTOP III/ENGOT-ov20. J. Clin. Oncol. 2020; 38(Suppl.): 6000.
  14. Plasma Surgical. PlasmaJet Online. www.plasmasurgical.com/plasmajet-2/ (2020).
  15. Nieuwenhuyzen-de Boer GM, et al. Evaluation of effectiveness of the PlasmaJet surgical device in the treatment of advanced stage ovarian cancer (PlaComOv-study): study protocol of a randomized controlled trial in the Netherlands. BMC Cancer. 2019; 19: 58.
  16. Prodromidou A, et al. The emerging role of neutral argon plasma (PlasmaJet) in the treatment of advanced stage ovarian cancer: a systematic review. Surg. Innov. 2020.
  17. ISRCTN registry. A pilot randomised controlled trial to evaluate the utility and efficacy of neutral argon plasma (PlasmaJet®) as a new technology in achieving complete debulking of advanced Epithelial Ovarian Cancer Online. www.isrctn.com/ISRCTN26261491 (2019).