Новости онкологии

19.03.2021

Бархатная революция в лечении рака эндометрия, которая не должна остаться незамеченной в нашей стране

Тюляндина Александра Сергеевна Тюляндина Александра Сергеевна
Заведующая онкологическим отделением лекарственных
методов лечения (химиотерапевтическое) №4
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
председатель Комитета молодых онкологов RUSSCOjr,
член правления RUSSCO, член Комитета молодых онкологов ESMO,
член Flims Alumni Club, доктор медицинских наук,
Москва


Рак эндометрия (РЭ) – самое распространенное заболевание в онкогинекологии, которое позволяет себя обнаружить на ранних стадиях в связи с быстрыми появлениями симптомов болезни, поэтому на передовой лечения РЭ оказываются хирурги онкогинекологи. У большинства пациенток, у которых болезнь выявляется на ранних стадиях, сохраняется высокий шанс быть излеченными. Для достижения этой задачи необходимым фактором является совместная командная работа хирурга, морфолога, лучевого терапевта и химиотерапевта. Правильное стадирование заболевания, выявление факторов риска прогрессирования определяют в последующем необходимость адъювантного лечения в том или ином объеме, которое является залогом успешного лечения. В настоящий момент мы используем морфологическую классификацию, которая определяет группу риска, в которую входит пациентка, исходя из гистологического подтипа опухоли, степени злокачественности, наличия эмболов в лимфатических сосудах и инвазии в миометрий (см. табл. 1). Для больных ранними стадиями и благоприятным прогнозом достаточно адекватного хирургического лечения. Тогда как для неблагоприятного прогноза, наоборот, необходимо назначение адъювантной ХТ и/или ЛТ. Трудности заключаются при выборе адъювантного лечения у пациенток с промежуточным риском, где проводится ЛТ, чаще всего это брахитерапия при адекватном хирургическом вмешательстве. Выделение группы высокого-промежуточного прогноза всегда ставило перед специалистами вопросы о необходимости активного системного воздействия.

Таблица 1. Классификации прогностических групп, используемые в лечении рака эндометрия.

Классификации прогностических групп, используемые в лечении рака эндометрия

В мировой литературе опубликовано несколько рандомизированных работ с целью определения наиболее адекватного объема адъювантного лечения. Самым крупным и обсуждаемым было исследование PORTEC-3. Это исследование оценивало эффективность адъювантной совместной химиотерапии и лучевой терапии против только лучевой терапии у пациенток высоким риском рака эндометрия. Напомню, что анализ 2019 года продемонстрировал увеличение как медианы времени без прогрессирования (ВБП), так и медианы продолжительности жизни (ПЖ) для больных РЭ с высоким риском, к которому относится стадия I и высокая степень злокачественности с глубокой инвазией миометрия и/или лимфоваскулярной инвазией; II и III стадии; I-III стадии у больных с серозной или светлоклеточной аденокарциномой [1]. Авторы отметили, что с наибольшей эффективностью такой комбинированный подход имеет преимущество у больных III стадией РЭ и у пациенток с серозным подтипом. В связи с этим в рекомендациях, в том числе в нашей стране, назначение адъювантного системного лечения начинается при III стадии рака эндометрия и при агрессивных гистологических подтипах, начиная с I стадии [2].

В 2020 году авторы PORTEC-3 не остановились, а продолжили изучать эффективность адъювантной терапии в зависимости от молекулярных характеристик опухоли [3]. Оценив 423 образца опухолевой ткани пациенток, принимавших участие в исследовании, был проведен анализ частоты встречаемости мутаций POLE, нарушений в системе репарации неспаренных оснований (MMRd), нарушений белка p53 или отсутствии вышеуказанных изменений (NSMP). Данный анализ позволил определить 4 основных молекулярных подтипа РЭ: мутация POLE встречалась в 12% (N=51) случаев, MMRd – у трети больных – 33% (N=137), нарушения белка р53 – в 23% (N=93) и NSMP – у 32% (N=129) соответственно (рис. 1). Каждая из 4 подгрупп отличалась разными цифрами выживаемости. Наиболее благоприятное течение вне зависимости от типа адъювантного лечения и факторов прогноза отмечалось у больных с мутацией POLЕ (98%), практически ни у одной больной не было выявлено прогрессирование (5-летняя БРВ – 98%). Тогда как при наличии мутации p53 отмечались худшие показатели выживаемости (5-летняя БРВ – 48%). Назначение адъювантной ХТ не улучшало результаты лечения у пациенток с мутацией POLE (5-летняя БРВ 100% в группе комбинированного лечения и 98% в группе ЛТ). Для больных с нарушениями р53 отмечалось значимое снижение возникновения рецидивов при назначении системного адъювантного лечения (5-летняя БРВ для комбинированного лечения – 59%, для ЛТ – 36%; р=0,019). Для MMRd и NSMP различия не были получены. Эти тренды выживаемости были оценены в нескольких ретроспективных анализах опухолевых образцов больных РЭ, позволившие заявить о новой прогностической роли не гистологической классификации опухоли и патоморфологических факторов риска, а молекулярно-генетической классификации, где наиболее благоприятным прогнозом обладают опухоли с мутацией POLE, самым неблагоприятным – новообразования с повреждением р53, а все остальные подтипы попадают в группу умеренного риска (рис. 2) [4].

Молекулярная прогностическая классификация у больных раком эндометрия

Рисунок 1. Молекулярная прогностическая классификация у больных раком эндометрия.


Предиктивная роль молекулярной классификации при раке эндометрия в зависимости от вида адъювантного лечения

Рисунок 2. Предиктивная роль молекулярной классификации при раке эндометрия
в зависимости от вида адъювантного лечения.

На основании этих данных клиницисты поставили вопрос о необходимости проведения проспективных исследований по оценке адъювантной терапии РЭ в зависимости от молекулярно-генетического подтипа. В настоящий момент идут два крупных проспективных исследования. Одно из них называется PORTEC-4A, где включаются больные только с I стадией РЭ, которые в зависимости от молекулярных факторов прогноза рандомизируются либо в группу наблюдения, при промежуточном риске назначается только брахитерапия, при высоком риске – дистанционная ЛТ (ERBT). Вторым исследованием является зонтичное исследование RAINBO, где пациенты в зависимости от стадии, молекулярного подтипа набираются в 4 когорты, где происходит рандомизация в зависимости от вида терапии: адъювантная ЛТ, ЛТ+ХТ или наблюдение, а также добавляются препараты направленного действия (см. рис. 3). Результаты этих исследований будут ожидаться с нетерпением научным сообществом.

Дизайн исследования RAINBO

Рисунок 3. Дизайн исследования RAINBO.

Несмотря на отсутствие проспективных данных, европейское онкогинекологическое общество ESGO совместно с ESTRO публикуют новые рекомендации по лечению рака эндометрия в январе 2021 года [5]. Уже сегодня эксперты предлагают перейти на молекулярно-генетическую классификацию для определения показаний к адъювантной терапии. Для этого предложена схема из трех последовательных тестов, которую необходимо выполнять всем больным РЭ с эндометриоидной, серозной и светлоклеточной аденокарциномами: определение мутации POLE методом ПЦР, в случае ее отсутствия – выявление микросателлитной нестабильности (ИГХ). В случае MSS в опухоли – тест на р53 (методом ПЦР или ИГХ) (рис. 4). Исходя из этого в таблице 1 представлено сравнение патоморфологической и молекулярно-генетической классификаций. Особенностью новой классификации является то, что при наличии мутации POLE пациентки РЭ относятся к хорошему прогнозу и требуют только наблюдения. Тогда как в настоящий момент многие пациенты с I-II стадией и факторами риска получают адъювантное лечение, то есть существует вероятность «перелечивания» таких больных. И наоборот, наличие нарушений p53, даже при первой стадии, требует назначения адъювантной ХТ и ЛТ как при III-IVA стадии РЭ. То есть по старой классификации это благоприятный и промежуточный группы риска для эндометриоидной аденокарциномы, требующие наблюдения или только ЛТ. Два других молекулярных подтипа (MSI-H и NSMP) пока относятся к промежуточному и промежуточному-высокому риску, и тактика адъювантного лечения в настоящий момент не меняется.

Алгоритм тестирования для определения молекулярного подтипа РЭ

Рисунок 4. Алгоритм тестирования для определения молекулярного подтипа РЭ.

На мой взгляд, это большой шаг вперед в лечении и классификации РЭ, если не назвать очередной революцией. Но в то же самое время этот шаг требует от нас новых усилий и ставит трудные задачи перед специалистами, поскольку не везде в нашей стране доступны анализ и правильная интерпретация ИГХ исследований для выявления MSI и нарушений р53. Определение мутации POLE пока недоступно в нашей стране. С другой стороны, уже сейчас понятно, что определение микросателлитной нестабильности всем больным РЭ является необходимым знанием для выбора лечения при возникновении рецидивов заболевания, поскольку влияет на выбор терапии с использованием чекпойнт-ингибиторов и ингибиторов тирозинкиназы. Следовательно, определение этого маркера после первичного хирургического лечения будет также являться важным подспорьем в будущем.

Часть экспертов будет говорить о слишком раннем внедрении такого подхода с использованием молекулярной классификации к определению тактики адъювантного лечения, поскольку отсутствуют данные проспективных рандомизированных исследований. С другой стороны, примеры других онкологических патологий, таких как рак легкого, меланома, колоректальный рак, показывают нам, что молекулярно-генетические характеристики опухоли имеют большее значение, чем гистологический подтип опухоли в определении прогноза и тактики лечения. Поэтому переход и внедрение молекулярной классификации РЭ — это дело времени.

Список литературы:

  1. de Boer SM, Powell ME, Mileshkin L, et al. Adjuvant chemoradiotherapy versus radiotherapy alone in women with high-risk endometrial cancer (PORTEC-3): Patterns of recurrence and post-hoc survival analysis of a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019; 20:1273-1285.
  2. Нечушкина В.М., Коломиец Л.А., Кравец О.А., Морхов К.Ю., Новикова Е.Г., Новикова О.В. и соавт. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака тела матки и сарком матки. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2020 (том 10), 14.
  3. León-Castillo A, de Boer SM, Powell ME, et al. Molecular classification of the PORTEC-3 trial for high-risk endometrial cancer: impact on prognosis and benefit from adjuvant therapy. J Clin Oncol. 2020; 38: 3388-97.
  4. León Castillo A, Gilvazquez E, Nout R, et al. Clinicopathological and molecular characterisation of «multiple classifier» endometrial carcinomas. J Pathol. 2020; 250: 312-22.
  5. Concin N, Matias-Guiu X, Vergote I, et al. ESGO/ESTRO/ESP guidelines for the management of patients with endometrial carcinoma Int J Gynecol Cancer. 2021 Jan; 31(1): 12-39.